Była kobietą niezwykłą. Ekstrawagancką, niezależną, łamiącą konwenanse epoki wiktoriańskiej. Kobietą o silnym charakterze, której dewizą było żyć pełnią życia. A jednocześnie wrażliwą, przeżywającą depresje, zmuszoną mierzyć się z przeciwieństwami losu, osobistymi tragediami i chorobą.
Urodziła się w 1885 roku w zamożnej mieszczańskiej rodzinie. Od dziecka pisała i rysowała. Studiowała na Akademii Sztuk Pięknych w Kopenhadze, a także w Anglii, Szwajcarii, Włoszech i Francji.
Jako pisarka debiutowała opowiadaniami w prasie, gdy miała 22 lata. Publikowała pod męskimi pseudonimami: Isak Dinesen, Pierre Andrezel i Osceola, bo nie chciała, by zaliczano jej twórczość do literatury kobiecej .
Miała 28 lat, kiedy w 1914 roku poślubiła swego kuzyna Brora von Blixena, choć naprawdę kochała jego brata bliźniaka. Za jej majątek kupili farmę kawy w Kenii. Mąż zaczął ją zdradzać zaraz po ślubie. W 1921 wystąpiła o separację, a 4 lata później o rozwód. Odtąd prowadziła plantację sama. Rodzinie nie przyznawała się, że mąż zaraził ją syfilisem. Mówiła jedynie, że podjęła leczenie z powodu tajemniczej gorączki tropikalnej.
Prawdziwe uczucie połączyło 33-letnią Karen z brytyjskim arystokratą Denysem Finchem Hattonem, którego poznała w 1918 roku. Był dla niej ideałem mężczyzny, choć wolał wolność od stałego związku. Ich romans trwał 13 lat do śmierci Hattona w katastrofie samolotu .
Blixen spędziła w Kenii 17 lat. Po załamaniu rynku kawy zdecydowała się wrócić do Danii w 1931 r. Opuszczając Mbogami House u stóp góry Ngong była kompletnie załamana. Kochała Afrykę i wrosła w otaczające ją środowisko. Zżyła się z tubylcami, założyła dla nich szkołę i ośrodek zdrowia, walczyła o ich prawa. Kenijczycy szanowali ją. Czarny służący Farah pozostał jej oddanym przyjacielem do końca.
- Mam wrażenie, że gdziekolwiek przyjdzie mi się znaleźć w przyszłości, zawsze będę się zastanawiała, czy w Ngong pada deszcz – zwierzała się w liście do matki.
Tęskniąc za Afryką napisała w Danii swoją najpopularniejszą autobiograficzną książkę „Pożegnanie z Afryką", wydaną w 1937. Ernest Hemingway uważał ją za arcydzieło. Kiedy sam odbierał Nobla w 1954, powiedział, że przyznałby go raczej "pięknemu pisarzowi Isakowi Dinesenowi".
Książkę spopularyzował film pod tym samym tytułem, zrealizowany w 1985 przez Sydneya Pollacka. W rolę Karen Blixen w wcieliła się Meryl Streep. Denysa Fincha Hattona zagrał Robert Redford, a Brora von Blixena – Klaus Maria Brandauer. Film zdobył 7 Oscarów.
Do afrykańskich wspomnień i krajobrazów powracała także w „Cieniach na trawie", pisanych w latach 50 i 60.
Inne jej książki także budzą zainteresowanie. Po ukazaniu się „Siedmiu niesamowitych opowieści" (1934), mieszających rzeczywistość z fantastyką i baśnią, zyskała przydomek „Szeherezady Północy".
„Nieśmiertelna opowieść" doczekała się ekranizacji w reż. Orsona Wellesa w 1968, a "Uczta Babette" w reż. Gabriela Axela w 1987.
Pisarka zmarła 7 września 1962 r w rodzinnym domu w Rungstendlund pod Kopenhagą. W 1991 roku otwarto w tej posiadłości muzeum Karen Blixen, oddające klimat jej domu. Także w Kenii, w dawnej farmie pisarki, działa poświęcone jej muzeum.
