Szczególne znaczenie miał przede wszystkim nieudany eksperyment z prohibicją alkoholową, który dowiódł, że wszelkie zakazy są jedynie pożywką dla rozwoju czarnego rynku i wzmocnienia środowisk przestępczych. Republikanie wierzyli, że Harding będzie kimś w rodzaju anty-Wilsona, który nie będzie próbował naprawiać świata za pomocą cudownych planów wielkiej inżynierii społecznej, takich jak wielkie społeczeństwo (Great Society), ani nie będzie dążył do powiększenia wpływów rządu federalnego. Konserwatyści mieli nadzieję, że Harding powróci do postulowanej przez doktrynę Monroego polityki izolacjonistycznej, dzięki czemu Amerykanie nie będą ginąć w kolejnych europejskich wojnach. Rzeczywiście Harding był zwolennikiem zachowawczej, izolacjonistycznej polityki zagranicznej, ale w żaden sposób nie mógł zawrócić silnego nurtu rzeki historii, który nieodwracalnie wepchnął jego kraj do polityki globalnej.
29. prezydent USA obiecywał kierować się dewizą, którą przedstawił na początku swojej prezydentury: „Przekonani o tym, że możemy decydować o naszym własnym przeznaczeniu i zazdrośnie stojąc na straży naszego prawa do tego, nie mamy zamiaru ingerować w losy Starego Świata. Nie chcemy rozwiązywać nie swoich problemów. Nie bierzemy na siebie żadnej odpowiedzialności za sprawy, o których nie decydowało nasze sumienie i nasz rozsądek". To bardzo idealistyczne podejście do polityki zagranicznej wkrótce musiało się zetrzeć z rzeczywistością. Polityka izolacjonistyczna Hardinga oznaczała odmowę wstąpienia Stanów Zjednoczonych do Ligi Narodów, odrzucenie postanowień traktatu wersalskiego, zakończenie wojny z cesarstwem niemieckim i Austro-Węgrami (choć te już wówczas formalnie nie istniały), ale bez żadnych konsekwencji karnych dla strony przegranej. Co prawda Harding naciskał, aby Stany Zjednoczone przystąpiły do Międzynarodowego Trybunału Sprawiedliwości, który byłby niezależnym ciałem wchodzącym w skład struktur Ligi Narodów, ale nie akceptował koncepcji karania państw centralnych za rzekome wywołanie wojny.
Zwolennik globalnego rozbrojenia
Harding zdawał sobie sprawę, że po prezydenturze Wilsona nie będzie w stanie natychmiast przywrócić w polityce amerykańskiej doktryny izolacjonistycznej z drugiej połowy XIX w. Musiał to zrobić małymi kroczkami. Pierwszym była konieczność uregulowania nierozwiązanych spraw międzynarodowych. Ameryka nie mogła przecież wyjść ze zwycięskiej wojny ze stratami. Dlatego 11 lipca 1921 r. prezydent zwołał konferencję w Waszyngtonie, na którą zaprosił przedstawicieli rządów Francji, Wielkiej Brytanii, Włoch, Japonii, Chin i Belgii. Konferencja rozpoczęła się w trzecią rocznicę ogłoszenia kapitulacji wojsk państw centralnych, 11 listopada 1921 r. Jej obradom przewodniczył sekretarz stanu Charles Hughes. Amerykanie naciskali na przyjęcie programu rozbrojenia sił morskich, szczególnie na akwenach zachodniego Pacyfiku. Łącznie postulat Hughesa przewidywał zniszczenie 30 okrętów amerykańskich, 18 brytyjskich i 17 japońskich. Ich łączny tonaż przekraczał 1,8 mln ton. Uchwała końcowa konferencji waszyngtońskiej przewidywała ograniczenie liczby posiadanych lotniskowców do 80 tys. ton dla Japonii, 135 tys. ton dla Wielkiej Brytanii i 60 tys. ton dla Francji i Włoch. Dodatkowo państwa uczestniczące w konferencji zobowiązały się nie budować baz wojskowych na zachodnim Pacyfiku. Jedynie Stany Zjednoczone zastrzegły sobie przywilej stworzenia portów wojennych do obrony Hawajów.
6 lutego 1922 r. traktat został podpisany i wkrótce zaakceptowany przez amerykański senat. Teraz w obszarze polityki międzynarodowej administracji Hardinga pozostała jedynie kwestia należytego ściągnięcia długów udzielonych państwom walczącym na frontach I wojny światowej. W grę wchodziły ogromne kwoty, które wbrew ustaleniom wcale nie były spłacane na czas. Z tego powodu w 1922 r. prezydent Harding uznał za konieczne powołanie specjalnej komisji spraw długów zagranicznych (World War Foreign Debt Commision), której pracom przewodniczył sekretarz skarbu USA Andrew Mellon. Dzisiaj nazwalibyśmy ten organ komisją windykacyjną, która zaproponowała dłużnikom 25-letni okres spłat z odsetkami rocznymi w granicach 4,25 proc. W rzeczywistości żaden kraj europejski nie wywiązał się z tego terminu. Po I wojnie światowej gospodarki europejskie nękał nieustanny kryzys, a wprowadzenie przez Hardinga w ramach programu izolacjonistycznego wysokich ceł zaporowych jedynie pogłębiło problem, ponieważ Europejczycy nie mogli sprzedawać swoich towarów na rynku amerykańskim lub spłacać długów gotowymi produktami.
Warren Harding chciał nie tylko odwrócić kierunek polityki zagranicznej Wilsona w stosunku do Europy. Ku zdumieniu nawet własnego obozu politycznego nakazał wycofać większość wojsk amerykańskich z wyspiarskich państw karaibskich. Konsekwencją tego były późniejsze problemy w tym regionie świata.