Tycjan namalował Ukrzyżowanie dla kościoła San Domenico w Ankonie w 1558 roku. Choć ołtarzowe płótno jest dużych rozmiarów (371x197 cm), uderza osobistym kameralnym ujęciem tematu. Umierającemu Chrystusowi na krzyżu towarzyszą tylko trzy postacie. Maryja w ciemno niebieskim płaszczu, stojąca po lewej stronie, zastygła w niemym wyrazie bólu. Jej spojrzenie zdaje się zapadać w głąb siebie. Po prawej Jan Ewangelista w czerwono-brunatnej czerwonej szacie rozkłada ręce w szerokim geście rozpaczy i zdumienia. Patrzy z napięciem na Chrystusa, przejęty grozą, jakby nie mógł uwierzyć w jego śmierć. Klęczący święty Dominik obejmuje podstawę krzyża. Cała jego postać wyraża miłość i cierpienie. W tle pociemniałe niebo kontrastuje z blaskiem błyskawicy, oświetlającym częściowo scenę.
Obraz jest dziełem dojrzałego artysty, w którym rośnie poczucie osamotnienia i pogłębia potrzeba wyrażenia ludzkiej tragedii i cierpienia. Barwna paleta ciemnieje, a równocześnie zyskuje na ekspresji przez silne kontrasty światła i koloru. Farbę artysta rozprowadza na płótnie nie tylko pędzlem, ale też wprost palcami.
Trzy lata wcześniej Tycjan namalował podobne w kolorystycznej tonacji Ukrzyżowanie dla klasztoru San Lorenzo de El Escorial w Hiszpanii na zlecenie Filipa II. Postać Chrystusa na krzyżu też jest dość zbliżona, ale pod krzyżem widzimy rozległy krajobraz, w którym drobne sylwetki ludzi niemal nikną. Za to błyskawica przecinająca niebo jest wyraziście zaznaczona poszarpaną świetlną linią. Ta kompozycja skupia uwagę na osamotnieniu Chrystusa tuż przed śmiercią.