W latach 40. zaliczano ją do najpiękniejszych kobiet świata. Niezwykła uroda i jasna cera otworzyły jej drzwi do bezprecedensowej kariery, ale na zawsze przesłoniły wokalny talent. Lena Horne była jedną z najzdolniejszych i najbardziej wszechstronnych śpiewających aktorek w historii kina i musicalu. Z lekkością i wdziękiem żonglowała utworami jazzowymi, bluesowymi i kabaretowymi balladami.
Jako 16-latka występowała w słynnym Cotton Clubie w Harlemie. Razem z innymi czarnymi artystami wychodziła na scenę i zapewniała rozrywkę białym. Nie miała złudzeń: „Byłam unikalna jako ten typ czarnej, którą biali byli w stanie zaakceptować. Nie podziwiano mnie za wielki talent ani dokonania, tylko ze względu na wygląd”. Wiedziała, że biała publiczność oczekuje od niej gorących bluesowych i jazzowych piosenek, dlatego - by zademonstrować swą dumę - śpiewała zupełnie inne utwory. Wykonywała m.in. wysmakowane kompozycje Cole'a Portera i George'a Gershwina. W teatrach i salach koncertowych występowała z Genem Kelly i innymi białymi sławami, ale w kinie była jednocześnie uwielbiana i dyskryminowana.
Hollywood dostrzegło ją w 1942 r. Jako pierwsza Murzynka w historii potrzymała od MGM gwiazdorską umowę, która gwarantowała, że nie będzie grała pokojówek i służących. Dzięki niej bezpowrotnie zmienił się popularny wizerunek Afroamerykanek. Na ekranie i w reklamach była prezentowana równie wspaniale, jak największe białe piękności tamtych lat. Popularność przyniosły jej role w filmach „Cabin in the Sky” i „Stormy Weather” - głośnym musicalu z czarnoskórą obsadą. Później jednak udział Horne w filmach ograniczał się do śpiewania piosenek, które łatwo było wyciąć, gdy tytuły wyświetlano w kinach na południu USA, gdzie surowo przestrzegano segregacji rasowej.
Mimo to jej pozycja w świecie kina była niezwykła. Horne wyważyła drzwi, dzięki czemu w latach 50. sukces mogła odnieść Dorothy Dandridge. Gdy w 2002 r. Halle Berry jako pierwsza Afroamerykanka w historii odbierała Oscara za główną rolę kobiecą, w pierwszej kolejności dziękowała Lenie Horne.
W połowie lat 40. Horne zaangażowała się w walkę o prawa Afroamerykanów. Korzystała z popularności, by wspierać akcje protestacyjne i zbierać fundusze. Uczestniczyła w marszu na Waszyngton w 1963 r. W tym samym czasie występowała w telewizji, śpiewała w najważniejszych salach koncertowych w USA i Europy. Jej wielkim powrotem na scenę w 1981 r. był broadwayowski monodram „Lena Horne: The Lady and the Music” obsypany nagrodami.
