Urodzony w Nowym Jorku karierę naukową rozpoczął w 1951 roku na Uniwersytecie Harvard. Tej uczelni był wierny przez całe życie. Wykładał politologię w Centrum Spraw Międzynarodowych aż do 2007 roku. W tym czasie napisał 17 książek i ponad 90 artykułów, które zostały przetłumaczone na 30 języków. Pełnił wiele prestiżowych funkcji – był m.in. prezesem Amerykańskiego Towarzystwa Nauk Politycznych, doradzał prezydentowi Jimmy’emu Carterowi, był też redaktorem naczelnym prestiżowego miesięcznika „Foreign Policy”.

W 1993 roku w piśmie „Foreign Affairs” pojawił się artykuł „The clash of civilizations?” („Zderzenie cywilizacji”), w którym przeciwstawił się tezie Francisa Fukuyamy o końcu historii, który miałby nastąpić po upadku komunizmu. Według Huntingtona politykę zdominują starcia między cywilizacjami. Źródłami konfliktów będą różnice kulturowe.

Teza okazała się wielce kontrowersyjna. Autorowi, zagorzałemu demokracie, zarzucono propagowanie idei „Zachód przeciwko reszcie świata”. Francuski tygodnik „Le Monde Diplomatique” uznał ją wręcz za „próbę teoretycznej legitymizacji amerykańskiej agresji wobec Chin i świata islamskiego”.

W ogniu krytyki znalazł się ponownie w 2004 roku, gdy ukazała się jego książka „Kim jesteśmy? Wyzwania dla amerykańskiej tożsamości narodowej”. Politolog postawił w niej tezę, że masowy napływ imigrantów z Ameryki Łacińskiej spowoduje rozłam Stanów Zjednoczonych na dwie kulturowo różne części. Według niego latynoska kultura stoi w sprzeczności z protestancką anglosaksońską Ameryką. Latynosom zarzucał „brak ambicji” wynikający z katolicyzmu.

Na ostrą krytykę nie trzeba było długo czekać. Oskarżono go o rasizm. Nawet się nie bronił. – Taki był Samuel. Nie chodziło mu o to, by mieć rację, a tym bardziej, by być lubianym. On uwielbiał wystawiać swoje tezy na krytykę – wspomina jego przyjaciel prof. Henry Rosovsky.