Gromadzi więc również zbiory mówiące o dziejach obszarów wschodnich dawnej Rzeczypospolitej: od czasów I Rzeczypospolitej przez okres zaborów, II Rzeczypospolitej po lata II wojny światowej i ostateczną utratę Ziem Wschodnich, zwanych też Kresami Wschodnimi. Bogate, wielokulturowe dziedzictwo Kresów jest treścią wielu ważnych, różnych przedsięwzięć realizowanych przez Muzeum Niepodległości już od 1992 roku. Sporo z nich zostało zrealizowanych we współpracy z organizacjami Kresowian, m.in. z Towarzystwem Miłośników Lwowa i Kresów Południowo-Wschodnich, Stowarzyszeniem Grodnian im. Elizy Orzeszkowej w Warszawie i Kołem Krzemieńczan przy Towarzystwie Miłośników Warszawy.
Nową jednostką muzeum jest Dział–Instytut Kresowy. Jego powstanie było odpowiedzią na ogromne potrzeby edukacyjne Warszawy w dziedzinie wiedzy o ziemiach wschodnich dawnej Rzeczypospolitej. Potrzebę jego stworzenia sygnalizowali zwłaszcza ci, którzy na skutek repatriacji znaleźli się w granicach powojennej Polski, a także ich potomkowie. Dział zajmuje się też martyrologią Polaków na Kresach.
Kolekcja Leopolis
Funkcjonują trzy kolekcje, gromadzące kresowe pamiątki: Leopolis, Sybiracka i Krzemieniecka. Najwcześniej, bo w 1992 roku, z inicjatywy Oddziału Stołecznego Towarzystwa Miłośników Lwowa powołano Kolekcję Leopolis Muzeum Niepodległości w Warszawie, będącą nawiązaniem do przedwojennego Towarzystwa Miłośników Przeszłości Lwowa. Założyciele kolekcji, w różnym czasie członkowie jej Rady, to dawni lwowianie i inni Kresowianie, badacze i miłośnicy Kresów, m.in. Jerzy Janicki, przez kilkanaście lat przewodniczący Rady i inni. Przyjęty w styczniu 1993 roku – aktualny do dziś – program określił cele i zasady działania kolekcji: systematyczne gromadzenie materiałów historycznych, muzealnych, wszelkich śladów materialnych i niematerialnych przeszłości, przekazujących prawdę i legendę o Lwowie i Małopolsce Południowo-Wschodniej; upamiętnianie i upowszechnianie wśród potomnych dziedzictwa historycznego tego miasta i regionu. Wkrótce zakres terytorialny gromadzenia zbiorów rozszerzono na cały obszar Kresów Wschodnich.
Jako integralna część zasobów Muzeum Niepodległości, zbiory Kolekcji Leopolis są własnością narodową. Pozyskano blisko 5 tys. bardzo różnych obiektów, przekazanych przez ponad stu ofiarodawców z ponad 25 miejscowości w Polsce oraz kilku z zagranicy: Ukrainy, Wielkiej Brytanii, Szwajcarii, Stanów Zjednoczonych. Pozyskane dotychczas materiały dotyczą głównie dziejów Lwowa i jego społeczeństwa (w tym interesujące pamiątki kilkunastu rodzin lwowskich) w okresie zaborów i w latach II Rzeczypospolitej.
Dziewięć wystaw
W ciągu 17 lat funkcjonowania Kolekcji Leopolis w Muzeum Niepodległości przygotowano dziewięć wystaw obejmujących tematykę kresową, na przykład: „Lwowskie cymelia" (maj – czerwiec 1993); „We Lwowie przed stu laty. U źródeł Polskiego Towarzystwa Ludoznawczego" (październik1995 – luty 1996); „Kresy Wschodnie Rzeczypospolitej. Ziemia i ludzie" (wrzesień 1997– styczeń 1998), jak dotychczas największe przedsięwzięcie – pokazano 1200 obiektów, pochodzących z zasobów 37 muzeów, bibliotek i archiwów oraz ze zbiorów 30 osób prywatnych); „Pamięć Grodna 1919-1939" (styczeń – kwiecień 1999), „Henryk Jan Józewski. Polityk, artysta, malarz" (wrzesień – grudzień 2002), „Wołyń czasu zagłady" (2006). Wszystkim ekspozycjom towarzyszyły różnego rodzaju imprezy: wykłady tematyczne, wieczory autorskie i wspomnień, dyskusje panelowe, występy zespołów artystycznych, pokazy filmów itd. oraz wydawnictwa: katalogi, informatory, foldery, ulotki informacyjne.