Był laureatem dwunastu nagród Grammy, prestiżowej Polar Music Prize i Guggenheim Fellowship. Najbardziej znany był z kwintetu Milesa Davisa, grupy Weather Report, którą prowadził z Joe Zawinulem, a w ostatnich latach z własnego kwartetu uważanego za najlepszy akustyczny zespół jazzowy ostatnich lat. Kilkakrotnie występował w Polsce, m.in. z okazji swoich 80. urodzin na Warsaw Summer Jazz Days.
Na początku kariery w latach 50. XX wieku pozostawał pod wpływem wielkich saksofonistów: Johna Coltrane’a, Sonny’ego Rollinsa i Colemana Hawkinsa. Po krótkiej współpracy z pianistą Horace’em Silverem i trębaczem Maynardem Fergusonem trafił do popularnej grupy Jazz Messengers Arta Blakeya. W latach 1959 - 64 był jej dyrektorem artystycznym.
W 1960 r. Miles Davis złożył mu propozycję przyłączenia się do swojego nowego kwintetu, ale Shorter odmówił. Ważniejszy był dla niego kontrakt z Blakeyem, a Messengersi mieli wtedy bogaty kalendarz koncertów. Legendarny trębacz czekał cztery lata, aż Wayne zgodził się przyłączyć do kwintetu, gdzie grali już: Herbie Hancock, Ron Carter i Tony Williams. Z kwintetem Davisa współpracował do 1970 r. nagrywając ważne w historii jazzu płyty i komponując. Równolegle nagrał jedenaście własnych albumów dla wytwórni Blue Note. Z perspektywy czasu są oceniane wyżej niż w momencie premiery w latach 60. Miles Davis uwielbiał grać jego kompozycje. Na każdym albumie kwintetu jest przynajmniej jedna jego autorstwa. Na „Sorcerer” i „Nefertiti” są po cztery utwory Shortera. Jeden z najchętniej granych do dziś jazzowych standardów „Footprints” znalazł się na płycie „Miles Smiles” z 1967 r.
- Wayne był jedyną znaną mi osobą, która pisała muzykę jak Bird [Charlie Parker] - wspominał Miles Davis w swojej „Autobiografii”. - Gdy wszedł do zespołu, zaczął się rozwijać znacznie szybciej. Był ideologiem, to on konceptualizował wiele naszych muzycznych idei. Rozumiał, że wolność w muzyce to taka znajomość reguł, która pozwala naginać je do własnej satysfakcji i smaku. Zawsze był gdzieś tam, w swoim wymiarze, na orbicie wokół własnej planety. W swoich aranżacjach i kompozycjach był intelektualnym katalizatorem muzyki kwintetu.
