Z wyróżnieniem ukończył filologię angielską na Harvardzie; z myślą o karierze komiksiarza i rysownika prasowego rozpoczął kolejne studia w brytyjskim Oxfordzie. Był już wtedy żonaty. Po dwóch latach wrócił, został stałym współpracownikiem „New Yorkera”.
Na nowojorskim Manhattanie wytrzymał do 1957 r., po czym przeniósł się do Ipswitch w stanie Massachusetts i tam pozostał do końca swych dni. W 1974 r. rozwiódł się, trzy lata potem ożenił ponownie. Z pierwszą żoną miał czworo dzieci, potem – siedmioro wnucząt.
Pierwszą powieść opublikował w 1959 r. Od tej pory niemal co roku wydawał nową książkę – ma na koncie 28 powieści i 45 zbiorów opowiadań. Pisał o śmierci, starości, gonitwie za pozornymi wartościami; o religii i seksie. Wyróżniał go staranny, nieco niegdysiejszy styl narracji. Cechy, dzięki którym Updike dopracował się miana „ostatniego prawdziwego pisarza w USA” i otrzymał 27 laurów, w tym dwukrotnie Nagrodę Pulitzera.
Sławę przyniósł mu Harry Angstrom, zwany Królikiem - bohater pięciotomowej sagi (1960 – 2001), którego stworzył w reakcji na książkę Kerouaca „W drodze”. Angstrom uosabiał typowego przedstawiciela klasy średniej z pokolenia autora.
Przeżywał frustracje lat 50., szukał spełnienia w religii, doświadczył wojny w Wietnamie, potem rewolucji seksualnej końca lat 60., spróbował narkotyków, by wreszcie zostać bogaczem. Królik trafił na szczyt listy stu najsłynniejszych postaci amerykańskiej literatury.
