Co pokazują wyniki III fazy badania nad spersonalizowaną szczepionką mRNA Moderny i Merck?
Te wyniki można uznać za milowy krok w personalizacji leczenia onkologicznego. Po raz pierwszy skuteczność tak indywidualizowanej terapii potwierdzono w zaawansowanej fazie badań klinicznych. Sam pembrolizumab nie jest nowym lekiem. Od około 10 lat jest stosowany u pacjentów z czerniakiem w opcji paliatywnej lub uzupełniającej. Nowością jest jego połączenie ze szczepionką mRNA. Badanie prowadzono u chorych z czerniakiem o wysokim ryzyku nawrotu, u których nowotwór został wcześniej całkowicie usunięty chirurgicznie. Wykazano istotne wydłużenie czasu bez nawrotu choroby oraz bez wystąpienia przerzutów odległych. Efekty tego badania pokazują nowe możliwości w wykorzystaniu technologii mRNA w onkologii.
Jak daleko jesteśmy w takim razie od momentu, w którym taka szczepionka mogłaby być stosowana u pacjentów poza badaniem klinicznym?
Pozytywne wyniki III fazy stanowią solidną podstawę do złożenia w przyszłości wniosków rejestracyjnych. Spodziewamy się, że taka spersonalizowana szczepionka mogłaby być dostępna dla naszych pacjentów w ciągu roku czy dwóch lat.
Na czym polega różnica między szczepionką przeciwnowotworową a szczepionkami, które znamy np. z pandemii COVID-19?
W przypadku COVID-19 technologia mRNA była i jest wykorzystywana masowo, do zapobiegania zachorowaniu. Natomiast w przypadku dołączenia szczepionki mRNA do klasycznej immunoterapii przechodzimy od profilaktyki do leczenia. Nie jest to szczepionka podawana zdrowym osobom, żeby zapobiec rozwojowi czerniaka, ale forma leczenia uzupełniającego dla pacjentów, u których nowotwór został radykalnie usunięty. Jej zadaniem jest zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby, poprzez silne pobudzenie układu odpornościowego pacjenta i pośrednio przez zwiększenie efektywności immunoterapii.
Czy używanie w takim razie słowa „szczepionka” jest zasadne?
Jak najbardziej. Mówimy o szczepionce wykorzystującej technologię mRNA, podobnie jak w przypadku szczepień przeciw COVID-19.
Jak dokładnie działa taka szczepionka przeciwnowotworowa?
Szczepionka przygotowuje układ odpornościowy pacjenta do walki z komórkami nowotworowymi, które mogły pozostać w organizmie. Szczepionka zawiera informacje o zmutowanych białkach, czyli neoantygenach, które mają silnie pobudzić odpowiedź układu odpornościowego i ukierunkować ją na komórki nowotworowe.
Czytaj więcej
Nie wydaje mi się, by lekarze obcokrajowcy byli w Polsce mile widziani - mówi dr Dominika Pszczółkowska, współautorka badania o odporności polskieg...
Dlaczego ta szczepionka musi być przygotowywana indywidualnie dla każdego pacjenta?
Ponieważ nowotwory są bardzo różnorodne genetycznie. Nawet ten sam rodzaj nowotworu u dwóch różnych pacjentów może mieć zupełnie inne mutacje. Dlatego nie można stworzyć jednej szczepionki, która byłaby odpowiednia dla wszystkich chorych.
W przypadku tej szczepionki punktem wyjścia jest fragment usuniętego guza oraz krew pacjenta. Z komórek nowotworowych i komórek krwi izoluje się materiał genetyczny, a następnie porównuje się je, aby zidentyfikować mutacje występujące tylko w nowotworze. Na tej podstawie wybieranych jest ponad 30 neoantygenów, które zostają zakodowane w szczepionce. Dzięki temu odpowiedź układu odpornościowego może być precyzyjnie ukierunkowana na komórki nowotworowe, charakterystyczne dla konkretnego pacjenta.
Dlaczego szczepionkę stosuje się razem z immunoterapią?
Te dwie metody pełnią różne role. Szczepionka ma nauczyć układ odpornościowy rozpoznawania komórek nowotworowych. Można powiedzieć, że wskazuje ona komórkom tego układu (limfocytom T) cel, który powinny zaatakować. Chodzi m.in. o komórki nowotworowe, które mogły pozostać w organizmie po operacji. Sam nowotwór potrafi jednak hamować odpowiedź układu odpornościowego. Pembrolizumab „zdejmuje ten hamulec”, utrudniając nowotworowi dezaktywację limfocytów T. Szczepionka wskazuje więc cel, a immunoterapia pomaga układowi odpornościowemu pacjenta skutecznie go zaatakować.
A jak dużą korzyść daje połączenie szczepionki z immunoterapią?
W badaniu porównywano monoterapię z pembrolizumabem wobec połączenia tego leku ze szczepionką. Wcześniejsze wyniki tego badania II fazy wykazały 49-proc. redukcję ryzyka nawrotu lub zgonu w okresie pięcioletnim. Wyniki III fazy również potwierdzają przewagę połączenia obu metod i wskazują na zmniejszenie względnego ryzyka zgonu lub wystąpienia przerzutów odległych o około 60 proc.
Dlaczego pierwszym nowotworem, w którym zastosowano takie podejście, był właśnie czerniak?
Czerniak ma bardzo duży potencjał mutacyjny. To właśnie od niego rozpoczęła się rewolucja związana z zastosowaniem immunoterapii w onkologii. U pacjentów z czerniakiem, jako jednym z nowotworów o najwyższym potencjale mutacyjnym, uzyskano bardzo dużą skuteczność immunoterapii. Nieprzypadkowo więc właśnie w czerniaku rozpoczęto badania nad połączeniem tego leku ze szczepionką.
Ta technologia może sprawdzić się również w innych nowotworach?
Jest to już badane w innych nowotworach, m.in. w raku płuca, pęcherza moczowego i nerki. Badania te są co prawda na wcześniejszym etapie niż w przypadku czerniaka, ale już trwają. Pozytywne wyniki uzyskane w czerniaku dają więc nadzieję, że również w innych nowotworach połączenie szczepionki z immunoterapią może poprawić wyniki leczenia i zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby.
Czytaj więcej
Niemal 16 mln zł zamierza przeznaczyć na dostawę wyposażenia meblowego Warszawski Szpital Południowy. Zwycięzca przetargu będzie musiał uzgodnić z...
Czy w przyszłości możliwe będzie stworzenie jednej, uniwersalnej „szczepionki na raka”?
Nie sądzę. Stworzenie jednej uniwersalnej szczepionki jest biologicznie niemożliwe, ponieważ nie istnieje jeden wspólny cel, przeciwko któremu można byłoby ją skierować. Wynika to z dużej heterogenności genetycznej nowotworów. Dlatego zamiast jednego, masowo stosowanego preparatu, będziemy raczej zmierzać w kierunku uniwersalnych platform technologicznych, takich jak mRNA, które pozwolą stworzyć terapie skojarzone dla konkretnych pacjentów. Moim zdaniem terapia spersonalizowana już niedługo będzie nowym standardem w onkologii.
A czy szczepionki przeciwnowotworowe mogą być w przyszłości podawane osobom zdrowym, np. ze względu na wysokie genetyczne ryzyko zachorowania?
Taka profilaktyka jest jednym z nowoczesnych kierunków onkologii. Trzeba przy tym pamiętać, że już od dłuższego czasu mamy szczepienia, które mogą zapobiegać niektórym nowotworom. Myślę tu o szczepieniach przeciw ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) czy wirusowi zapalenia wątroby typu B (WZWtB). W tym przypadku zapobiegamy jednak infekcjom, które zwiększają ryzyko rozwoju np. raka szyjki macicy, odbytu, regionu głowy i szyi czy raka wątroby.
Nowym kierunkiem jest właśnie wykorzystanie szczepionek u osób zdrowych, ale obciążonych wysokim ryzykiem genetycznym. Badania dotyczą m.in. osób z zespołem Lyncha, u których występuje wysokie ryzyko dziedzicznych nowotworów, m.in. jelita grubego, macicy czy żołądka. U tych pacjentów uszkodzone są geny odpowiedzialne za naprawę DNA. W Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych prowadzone są już badania kliniczne nad szczepionkami wykorzystującymi technologię mRNA, które mają nauczyć układ odpornościowy niszczenia nieprawidłowych komórek występujących np. w polipach, zanim staną się one złośliwe. Pierwsze doniesienia dotyczące pacjentów uczestniczących w tych badaniach wskazują na brak polipów w kontrolnych badaniach kolonoskopowych. To bardzo wczesne wyniki, ale pokazują kliniczne sukcesy takiego podejścia.
Prowadzone są również badania kliniczne dotyczące pacjentów z mutacjami BRCA1 i BRCA2, związanymi z wysokim ryzykiem wystąpienia raka piersi lub jajnika. Badania te są jednak we wczesnej fazie. Docelowo, gdyby takie szczepionki okazały się skuteczne, mogłyby zastąpić inwazyjne metody profilaktyczne, takie jak chirurgiczne usunięcie piersi czy jajników. Takie zabiegi są obecnie rutynowo zalecane pacjentkom – nosicielkom mutacji BRCA.
Czytaj więcej
Placówki mają dostęp do danych kontaktowych pacjentów, jednak skuteczne powiadomienie o zmianie terminu, zależy od prawidłowej obsługi wizyty w sys...
Co jest dziś największą przeszkodą w rozwoju skutecznych szczepionek przeciwnowotworowych?
Jednym z największych problemów jest mikrośrodowisko guza. Niektóre nowotwory, takie jak rak trzustki czy glejak mózgu, tworzą wokół siebie biologiczną barierę i tłumią odpowiedź odpornościową. Nawet jeśli szczepionka pobudzi układ immunologiczny, limfocyty T po dotarciu do guza mogą zostać przez niego „wyłączone”. Wyzwaniem jest więc znalezienie sposobu na przekształcenie takich „zimnych” immunologicznie nowotworów w „gorące”, czyli podatne na działanie immunoterapii, a przez to również układu odpornościowego pacjentów.
Drugim problemem jest niestabilność genetyczna nowotworów. Pod wpływem leczenia komórki nowotworowe mogą dalej mutować, a nawet przestać produkować antygeny, które były celem odpowiedzi immunologicznej. W ten sposób nowotwór może próbować uciekać przed leczeniem.
Kolejną barierą jest czas. W przypadku szczepionek mRNA, po chirurgicznym usunięciu nowotworu trzeba przeprowadzić sekwencjonowanie genetyczne guza, analizę bioinformatyczną, a następnie wyprodukować indywidualną szczepionkę. Obecnie cały proces trwa około 6–8 tygodni, co w przypadku bardzo agresywnych nowotworów może być nieakceptowalne.
Ostatnim wyzwaniem są koszty. Szczepionki są produkowane indywidualnie dla każdego pacjenta, więc nie działa tutaj ekonomia skali znana z produkcji tradycyjnych szczepionek. To może być w przyszłości pewnym wyzwaniem ekonomicznym dla systemu opieki zdrowotnej, choć w perspektywie wyraźnej redukcji nawrotów choroby może to być jednocześnie bardzo dobra inwestycja.
