Dobrze zapowiadający się sportowiec, gwiazda uniwersyteckiej drużyny futbolowej, po raz pierwszy na plan zdjęciowy trafił jako... monter dekoracji. Gdy skończył 19 lat, zaczął grywać małe rólki. Jego kariera rozkręciła się na dobre w roku 1930, kiedy Raoul Walsh powierzył mu główną rolę w swoim filmie "The Big Trial" ("Droga olbrzymów"). Marion Roberto Morrison pożegnał się wtedy ze swoim nazwiskiem. - Morrison to dobre dla pastora - orzekł Walsh.
Prawdziwą sławę i naprawdę poważne pieniądze przyniosła Johnowi Wayne'owi rola w westernie "Dyliżans" z 1939 roku. Wraz z nią narodził się uwielbiany i naśladowany na całym świecie typ bohatera - szorstkiego, ale sprawiedliwego i stojącego zawsze po właściwej stronie twardziela, do końca wiernego swoim ideałom.
Również prywatnie hołdował zasadom, które propagował na ekranie. - To pomnikowa postać światowego westernu - mówi były marszałek Sejmu Marek Jurek, wielbiciel tego gatunku filmowego. - Ale cenię go także za jego konserwatywne poglądy.
Podczas II wojny światowej Wayne porzucił western, by zagrać w kilku filmach patriotycznych. Szybko jednak wrócił do gatunku, w którym czuł się najlepiej i dzięki któremu w 1969 roku dostał Oscara dla najlepszego aktora (za rolę w filmie "Prawdziwe męstwo").
W 1960 roku wyreżyserował pierwszy własny film "Alamo". Osiem lat później wrzawę wywołał jego głośny obraz "Zielone berety", w którym Wayne wsparł amerykańskie działania w Wietnamie.