Jak wskazują badania archeologiczne, pierwsze ślady obecności człowieka na tym terenie pochodzą z okresu mezolitu. To tutaj w gęstej puszczy znajdował się święty gaj, a pogańska ludność składała ofiary słowiańskiemu bogowi Światowidowi na pobliskim wzgórzu zwanym Babią Górą.
Wojny z XII i XIII w. na pograniczu polsko-jaćwiesko-ruskim nie wyludniły zupełnie puszcz. Bartnicy, smolarze, bobrownicy i drwale dostarczali mieszkańcom osady miód, wosk, smołę, potaż, drewno. Oni również nadali nazwy wielu miejscom, takim jak: Przełajna Góra, Porosły, Izbiszcze, Złotoryja czy Choroszcz.
Wzmożone osadnictwo zaczęło się po unii polsko-litewskiej, gdy ówczesny zarządca ziem nad Narwią książę litewski Michał Zygmuntowicz przyznał wiele nadań. W końcu XV w. Choroszcz z włością stała się własnością bojara z Kijowszczyzny, wojewody Iwana Chodkiewicza. Jego syn Aleksander gospodarzył tu z rozmachem, karczując puszczę, budując młyny i folusze, sprowadzając osadników z Rusi i Mazowsza.
W XVI w. Choroszcz rozwijała się bardzo dynamicznie i była wówczas centrum okolicznych dóbr, a trakty łączyły ją ze wszystkimi znaczniejszymi ośrodkami Podlasia. Odbywały się tu targi i odpusty, kwitło życie religijne. Już w 1654 r., gdy biskup wileński Mikołaj Stefan Pac sprowadził do miasta dominikanów, nastąpił intensywny rozwój gospodarczy i społeczny Choroszczy. Wkrótce powstała tu szkoła przygotowująca uczniów do Akademii Krakowskiej.
Od początku XVIII w. Choroszcz należała do rodu Branickich. Jan Klemens ufundował kościół, szpital i unicką cerkiew oraz zbudował pałac stanowiący jego letnią rezydencję. W połowie XIX w. miasteczko stało się osadą fabryczną. Tu działała jedna z największych w tych czasach fabryka sukna i koców należąca do Christiana Augusta Moesa.
