Był jednym z najbardziej znanych brytyjskich reżyserów teatralnych. W 1987 roku, po skończeniu studiów na uniwersytecie w Cambridge, związał się z grupą teatralną Chichester festival, trzy lata później dołączył do zespołu Royal Shakespeare Company. Tam wystawił m.in. „Troilusa i Cressidę”, „Ryszarda III”, „Burzę”. W 1992 roku został kierownikiem Donmar Warehouse w Londynie. Wystawiał „Szklaną menażerię”, „Glengarry Glen Rose”, „Kabaret”, który został później przeniesiony na nowojorski Broadway. Na Broadwayu Mendes wyreżyserował także inną głośną sztukę — „The Blue Room” z Nicole Kidman. Reżyserował w National Theatre, RSC, Royal Court, Old Vic, Young Vic, BAM, na West Endzie, Broadwayu, w Paryżu, Rzymie, Pekinie.