Nadchodzi rewolucja w onkologii

5 marca 2019 r. odbyło się w Warszawie czwarte już Międzynarodowe Forum Medycyny Personalizowanej. Tegoroczna Konferencja odbyła się pod hasłem „Wartość zdrowia. Value Based Helathcare i Value Based Pricing". Zanim przejdziemy do przedstawienia tych kluczowych aspektów, proszę zdefiniować czym jest medycyna personalizowana i dlaczego wzbudza ona tak wiele nadziei w środowisku lekarzy, naukowców i pacjentów?

Dr Beata Jagielska: W tej chwili staramy się mówić o medycynie personalizowanej w aspekcie terapii i diagnostyki pacjenta jako medycyny precyzyjnej, czyli zastosowania odpowiedniego leku, w odpowiednim czasie, w odpowiedniej dawce, dla odpowiedniego pacjenta. Dla mnie medycyna precyzyjna to jest taki dobór leczenia, który będzie pasował jak klucz do zamka. To chyba najlepsza analogia czym jest medycyna precyzyjna. Natomiast medycyna personalizowana jest pojęciem szerszym, systemowym. Jest to zindywidualizowany dobór terapii i ścieżki leczenia nie tylko dla jednego pacjenta, ale także dla całej grupy pacjentów z tą samą chorobą, lub z podtypem tej choroby, która ma pewne specyficzne znamiona, gdzie można bardzo spersonalizować leczenie. To jest ta zmiana w podejściu do leczenia, którego jesteśmy świadkami w ostatnich latach.

Medycyna personalizowana jest szczególnie ważna i skuteczna w onkologii, a więc w tej gałęzi medycyny, którą pani reprezentuje. Co roku na świecie umiera 15 milionów osób na raka. Jak z punktu widzenia medycyny personalizowanej udoskonalić terapie, aby były skuteczniejsze? Jakie nowe strategie walki z rakiem zwyciężą w przyszłości?

Pamiętam tą starą onkologię, a więc klasyczne leczenie chemioterapią oraz klasyczny dobór postępowania. Obecnie stawiamy na współpracę z naszymi kolegami biologami molekularnymi, genetykami i bioinformatykami po to, żeby dobór tego leczenia był jak najbardziej precyzyjny. Stąd to pojęcie medycyny celowanej, polegającej na bardzo szczegółowym, precyzyjnym doborze terapii. Oczekujemy, że to pozwoli nam przełamać tą dotychczasową oporność na leczenie nowotworów. Dla mnie ogromnym przełomem jest leczenie czerniaka. Wręcz niewiarygodne, że z choroby tak opornej na leczenie dzięki immunoterapii odnosimy tak wielkie sukcesy. Udało się stworzyć takie leki, które działają w niesamowity sposób. Oczywiście, muszę podkreślić, że to jest dopiero początek tej drogi. Pamiętajmy, że w przeszłości były leki, które także wzbudzały wielkie nadzieje, a jednak nie spełniły pokładanych w nich nadziei. Nie sądzę, żeby to się powtórzyło przy obecnych nowych metodach leczenia, ale dopiero w przyszłości poznamy działania niepożądane, skutki uboczne, ustalimy czy mamy możliwość łączenia nowych celowanych terapii z innymi terapiami, a także staniemy przed decyzjami czy przerwać leczenie pacjentów, u których po wielu latach czy miesiącach osiągnęliśmy stabilizację lub regresję choroby.

Czwarte Międzynarodowe Forum Medycyny Personalizowanej było skoncentrowane na debacie o konieczności wypracowania optymalnego modelu leczenia pacjentów, spójnego z koncepcją efektywnej opieki opartej na wartościach. O jakich wartościach myślimy?

Z jednej strony jest to efektywność leczenia mierzona za pomocą wskaźników ekonomicznych i finansowych. Tego nie da się oddzielić od jakości życia pacjenta. Wiąże się z tym efekt leczenia i wymierna długość przeżycia. Onkologia jest tą dziedziną, w której łatwo żonglujemy takimi pojęciami jak średni czas całkowitego przeżycia, czas do nawrotu czy czas do progresji. To są oczywiście kluczowe mierniki, którymi posługujemy się od lat i są one bardzo dobre, ale musimy też pamiętać, że pod tymi pojęciami, kryje się również jakość życia pacjenta oraz ta wspomniana jakość ekonomiczna. Chciałoby się, aby płacić tylko za efekt rozumiany oczywiście jako korzyść przede wszystkim dla pacjenta, bo to on jest najważniejszy w całym tym procesie. Do tej pory jesteśmy przyzwyczajeni, że finansujemy świadczenia i terapie na zasadzie „fee for service", a więc mówiąc w skrócie: dawka leku, czas hospitalizacji i określona wycena przez narodowego płatnika. Jeżeli jednak mówimy o terapiach, które są bardzo drogie - są to często dziesiątki tysięcy lub setki tysięcy złotych przeznaczonych na jedną terapię dla jednego pacjenta - to chciałoby się, żeby to leczenie było dedykowane tej grupie pacjentów, u których odniesie największy efekt. Pod pojęciem „płacenia za efekt" nie kryje się bowiem sama tylko wartość terapii czy jakość życia, ale przede wszystkim dobór pacjenta. Żeby bowiem znaleźć odpowiednią grupę pacjentów, musimy ją zdefiniować wykorzystując najnowsze zdobycze biologii molekularnej, a więc diagnostyki już nie tylko genetycznej, ale genomicznej. Prof. Moniuszko mówi w takich wypadkach nawet o diagnostyce omicznej. W jej przypadku jakakolwiek pomyłka może niestety kosztować życie pacjenta. Oprócz tego generuje olbrzymie straty ekonomiczne ze względu na nieefektywne, bardzo drogie leczenie. Pomyłką jest nie tylko błędne zakwalifikowanie do drogiej terapii, ale też pomyłkowe niezakwalifikowanie chorego, który w rzeczywistości nadaje się do tego leczenia. Ogromne znaczenie ma zatem precyzja i staranność diagnostyki. To wtedy decyduje o efekcie ekonomicznym.

Pamiętajmy, że dzięki staraniom Polskiej Koalicji Medycyny Personalizowanej we współpracy z wieloma ekspertami, w tym prezesa Andrzeja Jacyny i jego zespołu oraz pani profesor Marii Sąsiadek, krajowego konsultanta w dziedzinie genetyki klinicznej i moich kolegów z Koalicji, udało się wypracować rewolucyjne zmiany w procesie świadczeń, które spowodowały, że zaczęto mówić o konieczności wprowadzenia jakości do finansowania nowych terapii.

Bez jakości nie możemy bowiem mówić o finansowaniu. Wbrew pozorom, nam się bardzo łatwo podejmuje decyzje o finansowaniu na zasadzie: tu i teraz finansujemy, jest taki koszt, takie będą nakłady finansowania.

Zapominamy jednak o tym, że bez jakości to w dużej mierze będą stracone pieniądze i stracona szansa dla pacjenta, aby leczyć go w sposób najwłaściwszy.

Celem medycyny personalizowanej jest zatem wypracowanie jak najlepszych metod diagnostyki, poprawy skuteczności leczenia i jakości finansowania. Innymi słowy dążymy do tego, żeby choroby śmiertelne zamieniać w przewlekłe, a przewlekłe w uleczalne. Z jednej strony wydaje się to oczywiste, z drugiej wymaga znacznie większej współpracy ekspertów, a przede wszystkim diagnostyków i terapeutów przy opracowywaniu celowanego leczenia dla indywidualnego pacjenta.

Jeżeli mówimy o efekcie zdrowotnym i chcemy za niego płacić to musimy odpowiednio zdefiniować mierniki jakości diagnostycznej. Musimy się zatem posługiwać narzędziami wobec których mamy pewność, że otrzymamy prawidłowe wyniki, ale musimy mieć także zaufanie do ośrodków, które w tym procesie uczestniczą. To nie sztuka mieć certyfikat na określoną technologię, ale sztuką jest, żeby każde badanie było wykonane zgodnie z regułami laboratoryjnymi i z najlepszą współczesną wiedzą. Po pierwsze musimy dobrać mierniki do tej jakości laboratoryjnej, którą będzie się posługiwała biologia molekularna, a z drugiej strony musimy nauczyć się w odpowiedni sposób mierzyć jakość i efektywność tego leczenia, poprzez: dobór pacjenta, zminimalizowanie działań niepożądanych i leczenie chorób współistniejących. Pacjenci wkraczający do tego leczenia mają ogromny bagaż doświadczeń. Dlatego to leczenie wymaga współpracy z wieloma specjalistami. Jeżeli bowiem mówimy o tych najnowocześniejszych terapiach, takich jak immunoterapia, to nie może być leczenie prowadzone tylko przez jednego lekarza specjalistę. Dopiero całościowa koordynacja działań składa się na efekt zdrowotny. Pamiętajmy, że nasi pacjenci żyją dłużej, z czego się ogromnie cieszymy, ale lekarzy i pielęgniarek mamy ograniczone zasoby. Potrzebujemy zatem współpracy z innymi ekspertami, z innymi profesjonalistami medycznymi, w tym także z osobami, które studiowały zdrowie publiczne. Wydaje się rzeczą naturalną, by sięgnąć po te zasoby ludzkie, bo są to znakomici fachowcy, przygotowani do koordynacji i współpracy z lekarzami. W ten sposób uzyskujemy efektywność i poprawę zdrowia pacjentów, która wydaje się być bardzo prosta, ale jest w rzeczywistości bardzo trudna do osiągnięcia.

Co stoi jeszcze na przeszkodzie we wdrażaniu nowoczesnych metod diagnostycznych i terapeutycznych biologii molekularnej?

Mamy jeszcze sporo do zrobienia. Skupiliśmy się na tych najnowszych technologiach diagnostycznych i terapiach, ale pamiętajmy, że w przypadku pacjenta onkologicznego - a mówię o tym, ponieważ to właśnie w onkologii dokonał się największy przełom - naprawy wymaga rzecz najprostsza: cały proces badań patomorfologicznych. Bez prawidłowego, wiarygodnego wyniku, bez przygotowania odpowiedniego materiału, żeby patomorfolog mógł go ocenić, nie jesteśmy w stanie w ogóle zrobić kroku w przód. Bez tego nie jesteśmy w stanie zastosować naszych nowoczesnych diagnostycznych metod biologii molekularnej. W części to już patomorfolog swoim doświadczeniem i nowoczesnymi technikami immunohistemicznymi będzie się posługiwał, aby ocenić pewne markery molekularne, w tym PD-L1 niezbędny do decyzji o immunoterapii czy mutację ALG.

W gruncie rzeczy nie było dotychczas finansowania patomorfologii. Jest ona ukryta w różnych świadczeniach. Dzięki zaangażowaniu Ministerstwa Zdrowia i osobiście ministra Sławomira Gadomskiego - ekonomisty, który pracował w warszawskim Centrum Onkologii - udaje się te kwestie porządkować. Patomorfologia z 2008 roku należy już do przeszłości. Mamy naprawdę dużo zmian i dużo niezbędnych działań w dobrym kierunku. Teraz musimy wytyczyć nowe ścieżki współpracy. Dlatego tak ważne są prace, które są czynione na rzecz wdrożenia sieci onkologicznej. Pamiętajmy bowiem, że współczesna onkologia to jest szereg działań zaczynających się do szybkiej diagnostyki. Możemy mówić o nowoczesnych terapiach, ale największą porażkę ponosimy obecnie na etapie diagnostyki. Pacjent musi być szybko zdiagnozowany, ale wcale to nie oznacza, że musi być diagnozowany w oddziałach onkologicznych. W Polsce istnieje obecnie jeden oddział diagnostyki onkologicznej, który mam zaszczyt prowadzić w Centrum Onkologii, ale tam się skupiamy na najtrudniejszych przypadkach. Pacjent powinien otrzymać wstępną, ale trafną diagnozę onkologiczną w ramach szeroko rozumianej współpracy interdyscyplinarnej zarówno na oddziale laryngologicznym, gastroenterologicznym czy internistycznym. Musimy pamiętać, że pacjent chory na nowotwór walczy z czasem, który jest jego największym wrogiem. Drugim etapem jest leczenie standardowe, którym my się posługujemy, a więc tam, gdzie mamy wypracowane metody postępowania chirurgicznego, radioterapii czy też standardowej chemioterapii, to może się odbywać we wszystkich ośrodkach, które są ku temu przygotowane oraz mają odpowiednie zasoby kadrowe i sprzętowe.

Czy także te nowe terapie, o których mówimy, mogą być stosowane na większości oddziałów?

Niestety nie. Nowoczesne leczenie, które jest obarczone dużym odsetkiem powikłań i które wymaga ogromnego doświadczenia, powinno być prowadzone w ośrodkach wysokospecjalistycznych. Medycyna przyszłości i onkologia przyszłości to jest przede wszystkim wysokospecjalistyczna współpraca interdyscyplinarna. Wydaje się, że są to ogromne koszty, jednak w mojej opinii to właśnie współpraca interdyscyplinarna będzie ograniczała koszty. Będziemy w stanie wykorzystać wiedzę naszych kolegów, będziemy w stanie dzielić się naszą wiedzą, będziemy w stanie podejmować na tyle skuteczne decyzje, aby nie powtarzać diagnostyki i przez to unikać pomyłek. Innymi słowy nie nakręcać kosztów i ograniczyć koszty terapii podejmując optymalny model leczenia.

Szczepionki przeciwrakowe, immunoterapie wspomagające układ odpornościowy, terapie onkologiczne z zastosowaniem nanotechnologii i podczerwieni, leczące najgłębiej umiejscowione guzy – czy te wszystkie terapie wpisują się w koncepcje medycyny personalizowanej?

Tak, jak najbardziej. Mówiąc najprościej: namierzamy cel. Tym celem nie jest już tylko guz i rozpoznanie nowotworu. To jest sięgniecie po jedną z tych najmniejszych cząstek, która nam powie czy to jest mechanizm odpowiedzialny za rozwój choroby. I w ten cel chcemy uderzyć. W przypadku nowoczesnej radioterapii chcemy zminimalizować odczyn skutki niepożądane w tkankach zdrowych. Pamiętajmy, że radioterapia to jednak – nawet ta najbardziej innowacyjna, posługująca się nowoczesnymi technikami jak protonoteriapia – zawsze uszkadza pewien obszar tkanek zdrowych. Natomiast precyzja, którą możemy już teraz zastosować, pozwala nam na maksymalne ograniczenie tego obszaru. Musimy pamiętać, że nie umiemy przewidzieć powikłań radioterapii, które rozwijają się przez lata, bo to jest indywidualna, zmienna osobniczo reakcja tkanki na napromienianie. Możemy natomiast coraz bardziej wpływać na ich minimalizację.

Mówiąc o tych nowych, znakomitych metodach terapeutycznych musimy pamiętać, że ich prawdziwą przydatność zweryfikuje dopiero czas. Czerniak, rak piersi, a teraz rak płuca już powoli stają się chorobami przewlekłymi. Zawsze pamiętajmy jednak, że kiedy mamy 10 pacjentów z tym samym rozpoznaniem reakcja na leczenie może zupełnie różna w zależności od osoby. Tutaj jest bardzo ważna sfera psychiczna pacjenta, cokolwiek bowiem nie powiemy o tych nowoczesnych terapiach, chory w momencie informowania go o chorobie nowotworowej ma poczucie klęski. Jest przerażony on i jego rodzina, dlatego tak ważne jest, żeby nasze postępowanie, nawet w dobie tej nowoczesnej onkologii, miało w wymiarze ludzkim zminimalizowanie tego szoku. Ja się bardzo cieszę, że naszym oddziale w Centrum Onkologii mamy obecnie psychoonkologa.

Ważnym elementem medycyny personalizowanej jest rozpoznanie potencjalnych zagrożeń wybranych grup pacjentów o podwyższonym ryzyku zachorowań. Czy obecnie w diagnostyce onkologicznej dysponujemy uniwersalnym testem pozwalającym na wykrycie wszystkich zmian nowotworowych o charakterze inwazyjnym?

Nie, wszystkich na pewno nie. O wszystkich nie mamy wiedzy. Wiemy o kilkudziesięciu, ale to co jest najgorsze, że mamy wypracowane metody tylko dla niektórych zmian nowotworowych o charakterze inwazyjnym. Takim najbardziej poznanym są mutacje BRCA1 i BRCA2. W tym przypadku mamy zdefiniowane postępowanie i wiemy czym grozi posiadanie tej mutacji, jaki powinien być nadzór onkologiczny nad pacjentką i nad rodziną. O wiele gorsza jest sytuacja w przypadku innych rozpoznań. Nawet jeśli znamy gen, który wskazuje, że istnieje ryzyko zachorowania na białaczkę, raka stercza, raka trzustki czy raka płuca, to nie mamy takiego nadzoru potencjalnego rozwoju takiej choroby jak w przypadku raka piersi. Jest to zatem obszar, który wymaga jeszcze dopracowania. Na przykład przy raku płuc nie mamy takich metod screeningowych, które by się całkowicie sprawdziły. Teraz tym badaniem jest co prawda tomografia przesiewowa niskodawkowa, ale ona jest dedykowana jedynie osobom narażonym z konkretnej grupy ryzyka jak np. wieloletni palacze. Można więc powiedzieć, że te techniki diagnostyczne są ograniczone tylko do pewnej grupy. Natomiast nadal nie mamy metody, która w całej populacji polskiej będzie stosowana jako uniwersalne badanie przesiewowe w takich chorobach nowotworowych jak np. rak płuca czy trzustki.

Czy z pomocą może przyjść sztuczna inteligencja?

Bardzo bym chciała, żeby sztuczna inteligencja mogła nam w przyszłości zebrać tę całą wiedzę, którą jesteśmy w stanie zdobyć o konkretnym pacjencie, w tym wiedzę genomiczną, i żeby ten „sztuczny doktor" próbował z nami współpracować w celu doboru najlepszej możliwej terapii. Nasze leczenie jest oparte obecnie na zasadzie „lokalizacja i zmiana", czyli np. rak piersi i ekspresja receptora HER2, rak płuca i mutacja, rak jelita i brak mutacji albo obecność PD-L1. Czyli nadal poruszamy się w sferze lokalizacji, a więc rodzaj nowotworu i jej zmiany. Ale czy nie może być tak, że to w raku płuca będzie występować mutacja HER2, albo mutacja ALG w raku piersi? Dlaczego nie zastosować tego samego leczenia, które jest skierowane nie na rozpoznanie tylko i wyłącznie raka piersi czy płuca, ale jest skierowane na określoną mutację? Myślę, że niedługo będziemy świadkami tego, że powstanie wspólny lek działający na mutację, a nie koniecznie na sam rodzaj nowotworu rozumiany jako ocena patomorfologiczna.

A czy nie mamy już tego typu leków o działaniu całościowym na wiele rodzajów nowotworów?

' Mamy już leki skierowane molekularnie, które próbujemy stosować. To jest kolejny etap. My już wiemy, że na przykład obecność receptorów estrogenowych czy androgenowych już nam pozwala dobrać leczenie u kobiety z rakiem piersi. To się już dzieje, choć chcielibyśmy pójść dalej i sięgnąć po nowoczesne leki i myślę, że tym kolejnym etapem będzie definiowanie nowotworu jako zmiany molekularnej i dobór leczenia molekularnego. Sądzę, że już za kilka lat będziemy mieli tego typu terapie. Czy te terapie sprawią, że będziemy mogli nazwać raka jako chorobę przewlekłą?

W mojej opinii on już jest chorobą przewlekłą. Wskazuję tu na radykalny przełom w leczeniu czerniaka. Pamiętam jak pacjenci umierali i nie byliśmy w stanie zahamować progresji tej choroby i raptem na naszych oczach pacjent, który był już obłożnie chorym, na naszych oczach wstał. To było coś niesamowitego, coś co można by nazwać zjawiskiem w kategorii cudu. A teraz, po zaledwie kilku latach to już jest rzecz normalna, że możemy stosować tak fantastyczne leczenie. Zresztą w tej chwili to już będzie jedynie leczenie uzupełniające. Minimalizujemy nawroty, które są możliwe po zastosowaniu immunoterapii jako leczenia uzupełniającego.

Uważam, że bardzo ważne jest, aby nasza wiedza i nasze doświadczenie były za każdym razem deponowane do baz danych. Bardzo ważne jest zatem stworzenie platform, które nie tylko będą gromadziły dane o zaburzeniach genetycznych pacjenta, ale również będą gromadziły wszystkie informacje o chorym, w tym charakterystykę demograficzną, choroby współistniejące, wszystkie informacje o rodzinie i o efektach leczenia tego pacjenta i działaniach ubocznych. W Polsce takie badania z wykorzystaniem sztucznej inteligencji prowadzi już prof. Marcin Moniuszko nad rakiem płuca. To jest przykład zbierania wszystkich danych i budowania skarbnicy wiedzy medycznej. Podobne starania są czynione nad utworzeniem takiej platformy europejskiej, do której dostęp będą mieli naukowcy ze wszystkich krajów wspólnoty. Obecnie jest ona w fazie wstępnej, ale liczymy, że się rozwinie. Na szczęście