Marshall była pierwszą kobietą-reżyserką, której film zarobił ponad 100 mln dolarów i zaledwie drugą, której obraz został nominowany do Oscara w najważniejszej kategorii filmu roku.
Urodziła się 15 października 1942 roku w Nowym Jorku, Jej matka była tancerką, ojciec robił reklamówki, potem został .też producentem filmowym. Jej brat Garry Marshall, podobnie jak ona, był reżyserem.
Penny zaczynała karierę jako aktorka. Ogromną popularność zyskała grając w w latach 1976-1983 w jednym z najpopularniejszych amerykańskich seriali, emitowanym przez telewizję ABC „Laverne & Shirley” w 1976-1983.
Właśnie w tym cyklu ćwiczyła rękę jako reżyserka, przygotowując również po drugiej stronie kamery kilka odcinków. W 1986 roku zadebiutowała w fabule filmem “Jumpin’ Jack Flash” z Whoopie Goldberg w roli głównej. Dwa lata później zrobiła komedię „Duży”. To właśnie ten tytuł zarobił w kinach całego świata 151 mln. dolarów, a Tomowi Hanksowi przyniósł Nominację do Oscara. Aktor zagrał tam zagrał 12-letniego chłopca, który marzy o dorosłości. I pewnego dnia budzi się w ciele 33-letniego mężczyzny, przeżywa różne perypetie i zaczyna znów tęsknić — tym razem za dzieciństwem. Potem były znakomite „Przebudzenia”, gdzie oddany lekarz grany przez Robina Williamsa podarował chwilę prawdziwego życia cofniętemu w siebie, demencyjnemu pacjentowi (Robertowi De Niro). To właśnie była nominacja do Oscara za najlepszy film. Przed Marshall takiego honoru dostąpiła tylko jedna reżyserka - Randa Haines za „Dzieci gorszego Boga”.
Do najbardziej znanych filmów Marshall należały też: „Ich własna liga” z Hanksem, Geeną Davis i Madonną, „Inteligent w armii” z Danny’m De Vito, „Żona pastora” z Denzelem Washingtonem i Whitney Houston, „Chłopaki mojego życia” z Drew Barrymore. Marshall nie zapominała też o telewizji, gdzie chętnie pracowała przy serialach.