Zagadka nieśmiertelności nowotworów

Przełomowe badania są dziełem naukowców z filadelfijskiego Wistar Institute. Zespół dr. Emmanuela Skordalakesa skupił się na analizowaniu budowy i działania telomerazy. To enzym zapewniający komórce niemal nieśmiertelność. Mają go komórki macierzyste, mają go również komórki nowotworu. Pozbawione telomerazy są komórki dorosłego organizmu. Gdyby udało się zahamować jego działanie, mielibyśmy uniwersalny lek przeciw 90 proc. odmian raka. Gdyby jednak ten sam mechanizm uruchomić u zdrowych dorosłych ludzi, przedłużyłoby to im życie.

– Telomeraza to idealny cel dla chemioterapii, ponieważ jest to enzym aktywny w większości przypadków nowotworów, a jednocześnie nieaktywny w większości normalnych, zdrowych komórek – mówi dr Skordalakes. – A to oznacza, że lek, który wyłączy działanie telomerazy, prawdopodobnie będzie skuteczny w walce z wieloma rodzajami nowotworów, mając przy tym niewielkie negatywne skutki uboczne.

Wyniki prac publikuje magazyn „Nature”.

Biologiczny zegar, którego działanie reguluje telomeraza, wbudowany jest w komórki – to tzw. telomery zabezpieczające materiał genetyczny przed uszkodzeniem. Są często porównywane do skuwek na końcach ramion chromosomów – „sznurówek” z DNA.

Za każdym razem, gdy DNA rozsznurowuje się i powiela, ta skuwka odrobinę się skraca. Po określonej liczbie podziałów telomery stają się zbyt krótkie, aby skutecznie chronić informację zawartą w DNA. To wywołuje proces starzenia się i obumierania komórek.

Pomysł polega na tym, by blokując telomerazę, zamienić komórki nowotworu w zwykłe, śmiertelne

Ale nie dotyczy to wszystkich. Część komórek – szczególnie takich, które najczęściej się dzielą – dysponuje telomerazą, która może przedłużać skuwki, zapewniając większą liczbę podziałów. W taki mechanizm wyposażone są m.in. zarodkowe komórki macierzyste oraz nowotworowe. W efekcie rak jest praktycznie nieśmiertelny – jego komórki mogą dzielić się bez końca. To właśnie m.in. aktywność telomerazy sprawia, że guz rośnie. Dorosłe komórki są telomerazy pozbawione – to jeden z mechanizmów obronnych uniemożliwiających powielanie wadliwego, zmutowanego DNA.

To sprawia, że telomeraza uznawana jest za cel numer jeden w poszukiwaniach uniwersalnego leku na raka. Takie badania prowadzone są już od ponad dziesięciu lat. Dotychczas jednak nikomu nie udało się wykorzystać tego mechanizmu do walki z nowotworami.

Naukowcy nie potrafili sobie poradzić z budową enzymu zawierającego fragmenty RNA – szablonów, na których budowane są końcówki telomerów. Przeszkodą w analizowaniu budowy enzymu była nie tylko skala, ale również niedostatek materiału do badań.

Aby uzyskać odpowiednią ilość telomerazy, zespół z Wistar Institute przeszukał materiał genetyczny nie tylko ludzi, ale też drożdży i owadów. Okazało się, że niewielki chrząszcz trojszyk gryzący dysponuje genem, który umożliwia bezproblemową produkcję tego enzymu. – Tak naprawdę to był właśnie przełom. Kiedy już znaleźliśmy gen kodujący odpowiednie białka, mogliśmy przystąpić do pracy – mówi dr Skordalakes.

Do badania substancji naukowcy wykorzystali krystalografię rentgenowską pozwalającą na obejrzenie trójwymiarowej struktury cząsteczek. Badacze skupili się na aktywnym regionie telomerazy, opracowali nawet symulację przedstawiającą, w jaki sposób enzym ten funkcjonuje.

– Pierwszy raz zobaczyliśmy, jak to się dzieje, że substancja ta wydłuża telomery – mówi dr Skordalakes.

Zdaniem prof. Roba Newbolda z Brunel University odkrycie naukowców z Filadelfii jest niezwykle istotne, bowiem zbliża nas do opracowania nowych leków. – Telomeraza kontroluje ewolucję raka i jest charakterystyczna dla ludzkich komórek nowotworowych – twierdzi prof. Newbold. – Pomysł polega na tym, żeby blokując telomerazę, zmienić nieśmiertelne komórki raka w zwykłe.

Ale na tym potencjalnie zastosowania nowego odkrycia się nie kończą. Zdaniem dr. Skordalakesa ten sam mechanizm może posłużyć również do stworzenia nowych terapii hamujących proces starzenia się ludzi. Niewykluczone, że będzie go można użyć do walki z chorobami kojarzonymi obecnie ze starością.

Zdaniem naukowców uaktywnienie telomerazy u dorosłych zdrowych ludzi – oczywiście w sposób kontrolowany – da zdrowszą i młodziej wyglądającą tkankę. Taką, która będzie zdrowa praktycznie bez końca.

Telomer składa się z sekwencji powtórzeń nukleotydów i chroni informację zawartą w DNA. Enzym telomeraza może zapobiegać skracaniu się telomerów wraz z każdym podziałem komórki. Telomeraza jest aktywna szczególnie w komórkach często ulegających podziałom, m.in. w zarodkowych komórkach macierzystych. W 90 proc. odmian raka zmutowane komórki utrzymywane są przy życiu i dzielą się właśnie dzięki telomerazie.

Po wielu operacjach podziału komórki telomerowy bezpiecznik jest już tak zniszczony, że nie może zagwarantować ochrony DNA. U 80-latków skuwki są o połowę krótsze niż po urodzeniu. Ale natura jest niesprawiedliwa – niektórzy rodzą się z dłuższymi telomerami. Z badań prowadzonych na Uniwersytecie Utah wynika, że osoby z dłuższymi telomerami żyją przeciętnie pięć – sześć lat dłużej niż ci, u których zakończenia chromosomów są krótsze. Tych drugich natura naznaczyła jeszcze w inny sposób – obciążeni są trzykrotnie wyższym ryzykiem chorób serca i ośmiokrotnie wyższym ryzykiem śmierci na skutek infekcji.

Zdrowie

Pozostało 90% artykułu