Debiutował jako ilustrator reklam i mody. Sławę zdobył komiksowym cyklem przygód porucznika Blueberry'ego do scenariuszy Jean-Michela Charliera, rozpoczętym w 1963 roku. Tworzony przez dekady bohater miał rysy Jeana-Paula Belmondo.
Potem artystę zafascynowały odmienne stany świadomości, nowe technologie i kosmos. Do nurtu fantasy należą cykle komiksów „Garaż hermetyczny" (1976-80), „Incal" (1981-1988) według scenariusza Alejandro Jodorowskiego, „Silver Surver" (1988-1989), „Ogrody Edeny" (1985-2001).
Jean Giraud słynął też z udziału w filmach. Współpracował z reżyserami, rysując scenopisy i projektując efekty komputerowe. W roku 1977 Ridley Scott powierzył mu stworzenie koncepcji graficznej filmu „Obcy. Ósmy pasażer Nostromo". Dwadzieścia lat później Luc Besson zaprosił go do pracy przy „Piątym elemencie". Był także współtwórcą „Tronu", „Głębi" i „Willow". Z Jodorowskim pracował nad niezrealizowaną adaptacją „Diuny", w której główną rolę miał zagrać Mick Jagger. Odpowiadał za grafikę futurystycznego komiksu „The Long Tomorrow", który zainspirował Ridleya Scotta do stworzenia „Łowcy androidów".
Inspirował pokolenia twórców komiksów i filmów. Podobno nawet George'a Lucasa w „Gwiezdnych wojnach".
