Wśród członków rad powołanych do organizowania wewnętrznego życia w gettach panowało przekonanie, że wykonując polecenia władz okupacyjnych i wykazując swoją użyteczność pracą na rzecz gospodarki Trzeciej Rzeszy, większość Żydów zdoła odsunąć od siebie represje i przetrwa wojnę. Niemiecki atak na Związek Sowiecki wyznacza ważną cezurę w dziejach żydowskiego oporu zbrojnego na ziemiach okupowanej Polski.
Zdecydowały o tym masakry dokonywane na Żydach przez Niemców w dawnych wschodnich województwach RP. Część ocalałych z egzekucji dołączała do niedobitków sowieckich oddziałów, które nie złożyły broni, funkcjonariuszy administracji sowieckiej i innych osób, które obawiały się śmierci z ręki agresora. Wkrótce w lasach pojawili się też żołnierze Armii Czerwonej zbiegli z obozów jenieckich. Wśród żołnierzy byli też Żydzi bądź przedwojenni obywatele ZSRS, bądź wywodzący się z ludności terenów anektowanych przez Moskwę w latach 1939 – 1940. W ten sposób na Kresach Wschodnich pojawili się pierwsi żydowscy partyzanci. Do nich dołączyli w 1942 i 1943 r. uciekinierzy z kolejno likwidowanych gett.
Sytuacja żydowskich partyzantów była nierzadko bardzo trudna, szczególnie do końca 1942 roku. Dyscyplina w wielu oddziałach pozostawiała wiele do życzenia. Wśród partyzantów, nie wyłączając kadry dowódczej, nie brakowało antysemitów podzielających różnorakie niechętne Żydom stereotypy, np. ten, że do partyzantki dołączyli wyłącznie, by ratować życie, a nie po to, by walczyć z Niemcami. Dlatego niejednokrotnie zabierano im na wstępie broń, którą wcześniej sami zdobyli na Niemcach lub pozyskali w inny sposób. Łupem nowych „towarzyszy broni” padały cenniejsze sztuki odzieży, obuwia, a także biżuteria czy pieniądze.Niekiedy natychmiast po obrabowaniu Żydów wypędzano z obozowiska. W przypadkach skrajnych dochodziło do zabójstw i gwałtów na kobietach. Mimo przejawów wrogości, bezduszności czy brutalności pozbawieni alternatywy Żydzi starali jednak pozostać w oddziałach, bo stanowiły największe szanse ocalenia. Jeżeli dawano im zadania bojowe, starali się wykazać odwagą, by zjednać uznanie i zaufanie. Godzili się wykonywać prace pomocnicze jako krawcy, szewcy, lekarze i sanitariusze. Zresztą z ich punktu widzenia z początkiem 1943 r. nastąpiła zmiana na lepsze. Przy dowództwie Armii Czerwonej powołano sztab partyzancki, który zaczął kierować za linię frontu oficerów NKWD wprowadzających drakońskimi metodami dyscyplinę. Odtąd częściej karano zachowania antysemickie.
W 1943 r. większość żydowskich zbrojnych grup przetrwania powstałych na Kresach Wschodnich została wcielona do dużych sowieckich zgrupowań partyzanckich. Inne, by przetrwać, ściśle współpracowały z „czerwonymi partyzantami”. Tak było z oddziałem braci Bielskich, chroniącym tzw. rodzinny obóz żydowski ulokowany w Puszczy Nalibockiej, gdzie schronienie znalazło ok. 1000 osób. Współpracując z rosnącą w siłę sowiecką partyzantką, lub wręcz w jej ramach, żydowscy partyzanci uczestniczyli niekiedy w akcjach wymierzonych nie tylko w Niemców, ale również w formacje i środowiska uznane przez sowieckich dowódców za wrogie, nie wyłączając żołnierzy i współpracowników Armii Krajowej nazywanych białymi partyzantami.
Na terenach Generalnego Gubernatorstwa napływ Żydów do partyzantki nastąpił wraz z przystąpieniem przez Niemców do wykonania akcji Reinhard (marzec 1942 r.), mającej na celu unicestwienie wszystkich Żydów na tym terenie. Ogół społeczności skazanej na zagładę nie widział dla siebie ratunku i poddał się działaniom Niemców, mając do ostatniej chwili złudzenia, że kolejne przesiedlenie oznacza tylko zmianę miejsca pracy, a nie śmierć. Nie widziano szans na przetrwanie poza gettami na stopie nielegalnej, wobec funkcjonowania skutecznego systemu tropienia zbiegów. Część skazanych próbowała jednak uniknąć zagłady. Wchodzili w kontakt z zaufanymi przedstawicielami ludności chrześcijańskiej, zawczasu przygotowując kryjówki poza gettem. Lokowano je w miasteczkach, na terenie chłopskich gospodarstw, ale też w lasach. Np. 40-osobowa grupa Żydów, przy wydatnej pomocy polskich rodzin Łodej i Janiec, przygotowała dla siebie kryjówkę w lesie Klamocha koło wsi Lubienia (powiat Iłża). Przetrwali tam od lipca do grudnia 1942 r. Mieli broń i w momencie okrążenia przez niemiecką żandarmerię stawili opór. Według świadków połowa Żydów zginęła, inni przedarli się przez niemiecki kordon i kontynuowali walkę w ramach oddziałów Gwardii Ludowej.