W latach 20. Schulz zaczął pisać, początkowo do szuflady. W 1933 r. zadebiutował w "Wiadomościach Literackich" opowiadaniem "Ptaki", które zwróciło uwagę stołecznych literatów na tajemniczego nauczyciela rysunków z kresowego miasteczka. Zaczął korespondować z Zofią Nałkowską, dzięki pomocy której w tym samym roku wydał w wydawnictwie Rój "Sklepy cynamonowe". Pierwszy znany utwór Schulza "Noc Lipcowa" z 1928 r., został opublikowany dopiero w 1936 r., w tomie "Sanatorium pod Klepsydrą". Nikomu nieznany nauczyciel z dnia na dzień stał się postacią publiczną, Schulz zaczął częściej bywać w Warszawie, wszedł w świat literacki.
Spowijał rzeczy pajęczyną metafory
Czesław Miłosz pisał o twórczości Schulza: "Wszystkie jego opowieści są powiązane osobą narratora, który jest nieco fantasmagorycznym 'ja' autora. Narrator opowiada o swoich przygodach w prowincjonalnym miasteczku, gdzie wszystko jest przeobrażone, wyolbrzymione wykrzywione i zmienione w sen przez jego wyobraźnię. (...) Zarówno oryginalność, jak i siłę Schulz czerpał ze swego rodzinnego miasteczka. Dzięki zdolności spowijania najprostszych rzeczy pajęczyną metafory, czyni ze sprzedawców w sklepie swego ojca, ze służącej Adeli i samego ojca postaci mitologiczne, bohaterów przypowieści o egzystencji. Nie w literaturze faktu, lecz w niesamowitych fantasmagoriach Schulza żydowskie miasteczko znalazło swoje odbicie, choć było ono wykrzywione, wyłaniające się z wklęsłych i wypukłych zwierciadeł jego umysłu" - pisał Czesław Miłosz w "Historii literatury polskiej" (Kraków, 1994).
Twórczość Schulza - zarówno plastyczna, jak i pisarska - to opowieść o jego własnych słabościach, zawiłościach psychiki, obsesjach, pasjach i kompleksach. Artysta cierpiał na agorafobię, był odludkiem, człowiekiem małomównym, uchodził za dziwaka. Popadał w stany depresyjne, często chorował. Uchodził za brzydala, nigdy się nie ożenił, choć jego twórczość przesiąknięta jest fascynacją kobietami.
Po zajęciu Drohobycza przez wojska radzieckie we wrześniu 1939 r. Schulz nadal pracował jako nauczyciel. Podobno z okazji zbliżającej się rocznicy rewolucji październikowej nakazano mu namalowanie portretu Stalina. Podczas demonstracji padający deszcz zaczął zmywać farby z portretu, Schulz miał wtedy powiedzieć: "Po raz pierwszy w życiu nie żal mi mojej pracy".
W getcie
Niemcy wkroczyli do Drohobycza latem 1941 roku, jesienią utworzyli getto. Schulz dostał się "pod opiekę" gestapowca Feliksa Landaua, dla którego malował obrazy i porządkował skonfiskowane przez Niemców księgozbiory. Landau uchodził za jednego z bardziej okrutnych i bezwzględnych SS-manów, ale Schulza chronił. Artysta malował jego portrety, wykonał też w jego willi malowidła ścienne - ściany sypialni synka Landaua pokrył barwnymi ilustracjami bajek. Protekcja gestapowca przyniosła Schulzowi dalsze profity - dostał rozkaz namalowania fresków w szkole jeździeckiej SS oraz w siedzibie gestapo.
Przyjaciele Schulza w Warszawie, Zofia Nałkowska, Tadeusz Sturm de Sztrem, starali się wydostać go z getta. W lecie 1942 roku przesłali mu fałszywe "aryjskie papiery", ale semicki wygląd Schulza wykluczał samodzielne podróżowanie. Do Drohobycza miał pojechać żołnierz AK w przebraniu oficera gestapo i pod jakimś urzędowym pretekstem przewieźć Schulza jako więźnia do Warszawy. Załatwiono mu w lasach koło Spały bezpieczne mieszkanie i utrzymanie. - Boję się, że mnie rozpoznają i na jakiejś małej stacyjce wywloką z pociągu i zastrzelą w najbliższym lesie. Słyszałem o tym, to się często zdarza - powiedział Schulz przyjacielowi, z którym spotkał się ostatniego dnia życia - 19 listopada 1942 roku. Ta rozmowa miała być pożegnaniem, przed rychłym wyjazdem artysty z getta.