Przełom w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni

Rdzeniowy zanik mięśni – SMA (ang. spinar muscular atrophy) – jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, prowadzącą do nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych. Dochodzi w niej do postępującego zaniku mięśni szkieletowych, osłabienia ich siły, niedowładu ruchowego, a w najcięższych wypadkach także zaburzeń połykania oraz niewydolności układu oddechowego. Choroba nie upośledza jednak funkcji poznawczych i rozwoju emocjonalnego. Dziecko z SMA myśli w podobny sposób jak jego rówieśnicy, odczuwa ból i odbiera inne bodźce dochodzące z otoczenia.

Rdzeniowy zanik mięśni przebiega bardzo różnie. Objawy mogą pojawić się zarówno w wieku płodowym, jak i dorosłym. Nasilenie choroby jest również zróżnicowane – od osłabienia zginaczy stawu biodrowego po pełne porażenie czterokończynowe.

Najczęstszym typem choroby jest SMA I. Objawy pojawiają się już w pierwszych dniach lub miesiącach życia, a początek może być trudny do uchwycenia. Niepokój wzbudza brak postępu w rozwoju ruchowym dziecka – staje się wiotkie, łatwo się męczy przy jedzeniu, cicho płacze, aż w końcu rozwija się u niego niedowład czterokończynowy. Pojawiają się też znaczne deformacje kręgosłupa i klatki piersiowej, drżenia palców oraz słaba kontrola ruchów głowy, niska masa mięśniowa i zaburzenia oddychania prowadzące do niewydolności oddechowej. Dzieci z SMA I umierają przed ukończeniem drugiego roku życia, choć zdarzają się, bardzo rzadko, przypadki nastolatków z tym typem rdzeniowego zaniku mięśni.

75 proc. chorych na SMA typu II osiąga wiek dorosły. Choroba rozpoczyna się między 7. a 18. miesiącem życia osłabieniem mięśni, nosową mową i zaburzeniami połykania. W pierwszych latach pojawiają się przykurcze stawowe, drżenia oraz zniekształcenie klatki piersiowej i skolioza. Dziecko nie jest w stanie prawidłowo odkaszlnąć, w związku z tym cierpi na częste infekcje układu oddechowego. Może siedzieć, ale nie stoi ani nie chodzi. Pod koniec życia jest w stanie jedynie poruszać dłońmi, przedramionami i palcami stóp.

SMA III Pojawia się między 3. a 18. rokiem życia, gdy umiejętność samodzielnego chodzenia jest już opanowana, ale chód staje się nieprawidłowy, a wstawanie i chodzenie po schodach sprawiają trudność. W miarę postępu choroby te problemy narastają. Dziecko nie jest w stanie biegać, skakać i wstawać bez asekuracji. W przypadku typu III rokowania są całkiem dobre, jedynie w wieku dorosłym wymagane jest wsparcie oddechowe.

SMA towarzyszą objawy i ograniczenia o nasileniu zależnym od typu choroby. To nie tylko trudności z poruszaniem się i problemy z układem oddechowym, ale także kłopoty z przełykaniem, zatem dużo częściej pojawia się ryzyko zachłystowego zapalenia płuc. Do tego dochodzą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaparcia, wzdęcia, opóźnione opróżnianie żołądka i ciężki refluks. Osłabienie mięśni skutkuje przykurczami. Ponad 50 proc. chorych cierpi na skoliozę. Deformacja kręgosłupa zwiększa ryzyko złamań i pojawia się ból. Zdarzają się również nadwichnięcia biodra i nadmierna ruchomość stawów dłoni.

Dokładna liczba osób cierpiących na rdzeniowy zanik mięśni nie jest znana. Wiemy, że nosicielstwo genu w Polsce określa się na 2,8 proc. Co roku diagnozowanych jest u nas około 50 nowych przypadków. Szacuje się, że na tę chorobę cierpi w Polsce od 400 do 800 osób, zatem według definicji Komisji Europejskiej choroba uznana jest za ultrarzadką.

Mocne światło w tunelu

Chorzy na rdzeniowy zanik mięśni byli do tej pory całkowicie pozbawieni skutecznej terapii, która mogłaby choćby spowolnić rozwój choroby, a tym samym ograniczyć jej konsekwencje – postępujące upośledzenie mięśni, a tym samym wydłużyć okres przeżycia. Dotychczasowe działania były ukierunkowane jedynie na zminimalizowanie dyskomfortu. Aż do teraz.

30 maja 2017 r. Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu leku nusinersen do stosowania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni we wszystkich typach SMA. Od 23 grudnia 2016 r. lek jest zarejestrowany przez amerykańską FDA (Food and Drug Administration). Jeszcze przed oficjalną rejestracją leku w Polsce uruchomiono program rozszerzonego dostępu (EAP). Na początku obejmował on zaledwie 10 pacjentów, jednak aktualnie nusinersen podawany jest 30 pacjentom z SMA typu I w Klinice Neurologii i Epileptologii w Instytucie Pomnik– Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie (17 pacjentów), Górnośląskim Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach (6 pacjentów) i w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym w Gdańsku (7 pacjentów). Program rozszerzonego dostępu dla leku nusinersen jest największym programem tego typu na świecie w obszarze chorób rzadkich. Lek jest udostępniany bezpłatnie przez producenta.

– Do tej pory pamiętam ten dzień, gdy wstrząsnęła nami wiadomość, że preparat, nad którym pracowano przez wiele lat, stał się wreszcie dostępny – powiedział Kacper Ruciński, prezes Fundacji SMA. – Ludzie mieli łzy w oczach. Dotąd patrzyliśmy na nasze dzieci i widzieliśmy, jak choroba postępuje, stawaliśmy się świadkami, jak dziecko umiera na naszych oczach. I wtedy pojawia się coś, co przynosi nadzieję. Tak ogromna zmiana to jak dar nowego życia i ogromne osiągnięcie nauki. Nam, rodzicom chorych dzieci, dało to wielką nadzieję.

Rozwój objawów w rdzeniowym zaniku mięśni wynika z niedoboru produkcji białka SMN, które jest odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie neuronów ruchowych. Choroba rozwija się w wyniku błędu w genie SMN1 znajdującym się na chromosomie 5. Wówczas produkcja białka SMN opiera się na genie SMN2 i na ogół nie jest wystarczająca do zaspokojenia zapotrzebowania neuronów. Wówczas następuje ich obumieranie i w konsekwencji zanik mięśni.

Nusinersen to oligonukleotyd antysensowny (ASO) – krótkie, syntetyczne łańcuchy nukleotydów, które selektywnie łączą się w docelowy RNA i regulują ekspresję genową. Dzięki wykorzystaniu tej technologii lek może potencjalnie zwiększać liczbę funkcjonalnego białka SMN u pacjentów cierpiących na jego niedobór.

Lek podawany jest poprzez wstrzyknięcie dooponowe, dzięki czemu dostarczany jest bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego otaczającego rdzeń kręgowy, w miejscu, gdzie u chorych dochodzi do rozpadu neuronów.

Wszyscy uczestnicy debaty byli zgodni, że korzyść ze stosowania nusinersenu jest bezdyskusyjna. Dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, kierownik Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, stwierdziła, że jeszcze kilka lat temu perspektywy pacjentów z SMA na leczenie, które byłoby skuteczne i prowadziło do poprawy ich funkcjonowania, były żadne, a z całą pewnością nie leczyło się ich przyczynowo.

– W tej chwili to, co się stało i czego jesteśmy świadkami, to przełom – powiedziała. Rozpoznanie SMA typu I, II lub III rokowało bardzo źle. Teraz ta diagnoza nie musi nieść ze sobą tak dramatycznych konsekwencji i myślę, że program, który uruchomiono w trzech ośrodkach w Polsce dla niewielkiej liczby pacjentów, daje nam pewne podstawy do wniosku, że jesteśmy świadkiem czegoś zupełnie nowego. Nie mówiąc już o tym, że wyniki badań prowadzonych poza Polską są optymistyczne. Udokumentowano przypadki pacjentów, którzy chodzą, a wcześniej nie mieli szansy, by stanąć na własnych nogach, mając SMA typu I.

Dr Laurent Servais, z Institut de Myologie w Paryżu, opowiedział o swoich doświadczeniach we Francji. Do programu badań przystąpiono tam dość wcześnie, dzięki temu naukowcy posiadają bardzo obszerne wyniki prób klinicznych przeprowadzonych na 101 pacjentach z SMA typu I. Jest to dość duża grupa, która przyjmuje preparat od 15 miesięcy.

– Dzięki naszym pacjentom nauczyliśmy się bardzo dużo o samej chorobie, jej rozpoznawaniu i leczeniu – powiedział dr Servais. W przeszłości 90 proc. dzieci umierało przed ukończeniem drugiego roku życia. W tej chwili 60 proc. z nich jest w stanie funkcjonować znacznie dłużej. Bardzo ważne jest, by okres od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia był jak najkrótszy. Mamy zatem bardzo niewiele czasu.

Dr Laurent Servais mówił o trzech kierunkach działań, które podejmowane są w celu leczenia SMA. Po pierwsze, jest to skrócenie czasu diagnozy. Podkreślił, że ważna jest edukacja lekarzy, rezydentów i studentów medycyny, aby umieli rozpoznawać pierwsze objawy, ponieważ im wcześniej choroba zostanie rozpoznana, tym większa szansa na leczenie. Lekarze pierwszego kontaktu powinni być bardziej świadomi pierwszych symptomów choroby. Po drugie, potrzebna jest gotowość do przyjmowania dzieci do szpitala jak najwcześniej, by rozpocząć skuteczne leczenie. W tej chwili we Francji czas oczekiwania wynosi trzy miesiące. Trzeci kierunek działania to screening (badanie przesiewowe noworodków), któremu powinny być poddane wszystkie dzieci, by móc leczyć je już niemal od pierwszych dni życia, zanim pojawią się pierwsze objawy choroby.

– Myślę, że najbardziej pożądanym kierunkiem jest zajęcie się w pierwszej kolejności pacjentami, którzy najlepiej rokują i mają możliwości osiągnięcia maksymalnej poprawy – podsumowuje lekarz.

We francuskich badaniach biorą również udział pacjenci z Polski, którzy bardzo dobrze odpowiadają na leczenie. Dr Laurent Servais wspomniał o czterolatkach, których życie znacznie się zmieniło i mogą żyć bardziej komfortowo. W grupie 29 dzieci z Polski niektóre objawy zaczęły się cofać. Są tam pacjenci z typem I i niektórzy z nich mogą już chodzić. Najlepszym przykładem jest Miłosz, który stanął na własnych nóżkach właśnie na oddziale dr. Servais.

Wysoką skuteczność terapii lekiem nusinersen potwierdzają również wyniki badania ENDEAR, które zostały opublikowane w jednym z najbardziej cenionych periodyków medycznych – „The New England Journal of Medicine".

Mała liczba wielkich dramatów

– Co roku w Polsce stawiamy około 50 nowych diagnoz. Połowa z tych dzieci ma objawy ostrej postaci typu I. Pozostałe, jeśli nie zapewnimy im odpowiedniego leczenia, będą chorować na okrutną, postępującą postać typu II i III. Dzieci nie nabędą umiejętności ruchowych, jakie są charakterystyczne dla zdrowych dzieci. Jeśli dziecko ma SMA typu II, te umiejętności pojawią się na chwilę, by później bardzo szybko zaniknąć – powiedziała prof. dr hab. n. med. Anna Kostera-Pruszczyk, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. – Granice między typami choroby są czasem bardzo płynne i czasem ktoś, kogo kryteria medyczne zaliczą do typu III – zaczyna chodzić, ale po kilku tygodniach traci tę umiejętność i niepełnosprawność postępuje.

Podobnie jak przedmówcy, prof. Kostera-Pruszczyk podkreślała, jak ważne jest wczesne rozpoznanie i możliwie najszybsza reakcja. Przyznaje, że wprowadzenie powszechnego screeningu byłoby bardzo dobrym rozwiązaniem i przybliżyłoby nas do celu, jakim jest jak najlepsze życie, jak najlepsze funkcjonowanie chorego i jego najbliższych.

– Dorośli, którzy przez wiele lat cierpią na rdzeniowy zanik mięśni, bardzo często są osobami wykształconymi i dobrze radzącymi sobie z komunikatorem i komputerem. Chcą żyć i pracować. Niektóre kobiety z wielkim trudem decydują się nawet na urodzenie dziecka – podsumowała prof. Kostera-Pruszczyk.

Dotąd pacjenci i ich rodziny czekali na cud, który właśnie się wydarzył, choć jak stwierdziła prof. dr hab. Barbara Steinborn, prezes Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych, cudów w medycynie nie ma. Jednak, jeśli porównywać efekty dotychczasowej opieki nad pacjentami z rozpoznaniem SMA – rehabilitację, profilaktykę, wsparcie dla pacjentów – z lekiem, który można zaordynować i który chorzy mogliby brać stale, można mówić o stopniowym powrocie do prawidłowego funkcjonowania. Dlatego ważne jest, by ta terapia była dostępna dla wszystkich pacjentów i refundowana.

Problem kosztów związanych z terapią chorych na SMA pojawia się na wielu płaszczyznach. Magdalena Władysiuk, prezes Central and Eastern European Society of Technology Assessment in Health Care (CEESTAHC), zaznaczyła, że na tę kwestię trzeba spojrzeć systemowo. – W tej chwili na leczenie czeka się wiele miesięcy, więc nie możemy mówić o wczesnym rozpoznaniu, a co dopiero o reagowaniu jeszcze przed wystąpieniem objawów. To, co możemy policzyć, to koszty leczenia zebrane w oparciu o wyniki badań klinicznych. A tu nakłada się wiele elementów. W przypadku 80–90 proc. rodzin jedno z rodziców musi całkowicie lub częściowo zrezygnować z pracy, przy czym jedna osoba nie może udźwignąć całodobowej opieki nad chorym. Ogromne koszty ponoszone przez same rodziny – sprzęt rehabilitacyjny, odsysacze, transport, suplementy – nie są widoczne dla systemu. Aby poradzić sobie z tym problemem, konieczne jest stworzenie odpowiedniego planu.

– Myślę że dzisiaj jest miejsce na to, żeby porozmawiać również o osobach, u których choroba jest rozpoznana i już są niepełnosprawne – stwierdziła dr Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska. – Leczenie jest szansą także dla nich, nie tylko dla dzieci, które dopiero się urodzą i zostaną zdiagnozowane, przez co będą mogły oczekiwać lepszych efektów. Nie mamy prawa pozbawić możliwości leczenia pacjentów, którzy proszą o pomoc i napisali setki listów do ośrodków leczniczych. Oni też muszą otrzymać pomoc. To jest jedna choroba i w kwestii dostępności leku nie różnicujemy potrzebujących na typ I, II czy III.

Czy są szanse na refundację leku?

Dla rodzin pacjentów chorych na rdzeniowy zanik mięśni informacja o pojawieniu się leku, który może sprawić, że cierpienie ich dzieci zacznie się zmniejszać, było jak ogłoszenie cudu. Wszyscy z nadzieją czekają ma możliwość uczestniczenia w programie terapeutycznym. Zaraz jednak pojawia się kolejne pytanie – o koszty ratowania tych pacjentów, a przede wszystkim możliwość refundacji leku. Marcin Czech, podsekretarz stanu w Ministerstwie Zdrowia, nakreślił, jaka jest szansa na objęcie leczenia pacjentów z SMA programem refundacyjnym w kontekście nowego preparatu.

– Bardzo się cieszę, że mamy innowacyjny lek, który daje szansę pacjentom skazanym wcześniej na śmierć. Pojawienie się tej opcji terapeutycznej jest bezsprzecznie przełomem – rozpoczął Marcin Czech. – Podejmując decyzję, będziemy zwracali uwagę na trzy aspekty. Po pierwsze, skuteczność kliniczną. Po drugie, koszt samej terapii. Trzeci aspekt dotyczy tego, że w rozmowie z prezesem NFZ może pojawić się pytanie, komu należy zabrać te pieniądze, ponieważ w tym roku pula środków jest mniejsza niż w zeszłym. Wcześniejsze sugestie, by poszukać kosztów w systemie, były brane pod uwagę przy symulacjach kosztowych innych leków na choroby rzadkie i ultrarzadkie. Jednym z czynników jest fakt, że rodzice są osobami przesuniętymi z rynku pracy do opieki nad dziećmi i wracając do aktywności zawodowej, stają się ponownie płatnikami podatków. Nawet taka systemowa kalkulacja w żaden sposób nie mieści się w puli PKB przewidzianej na leczenie pacjentów – stwierdził wiceminister.

Jednocześnie Marcin Czech zadeklarował, że ministerstwo jest otwarte na prowadzenie rozmów, także ze znakomicie działającymi stowarzyszeniami pacjentów z SMA i z rodzinami chorych. Obiecał, że podejmie dialog z Narodowym Funduszem Zdrowia i dołoży starań, by znaleźć rozwiązanie, na które będzie nas stać.

– Wydaje mi się, że do chorób rzadkich i ultrarzadkich powinniśmy podejść zupełnie inaczej. Brytyjczycy przesuwają próg opłacalności, Austriacy i Włosi mają osobne środki i sposoby finansowania. W kwestiach ekonomicznej oceny minister nadal może podjąć własną decyzję, ale proszę mi wierzyć, że jest ona bardzo trudna – podsumował Marcin Czech, po czym zaapelował do producenta leku. – Jeśli firma nie będzie elastyczna w obszarze ceny, jeśli nie będzie bardzo dobrych instrumentów podziału ryzyka, a nie dysponujemy takimi środkami jak Francja, Włochy czy Niemcy, refundacja będzie naprawdę dużym wyzwaniem.

Powstaje pytanie, jak radzą sobie z tym problemem inne kraje. Prof. Enrico Bertini ze Szpitala Pediatrycznego Dzieciątka Jezus w Rzymie opowiedział o procesie diagnostycznym SMA. Działania w znacznym stopniu były prowadzone w ramach dwóch najważniejszych badań klinicznych realizowanych na terenie Włoch. Wyniki, które dzięki nim uzyskano, pozwoliły tam w znacznym stopniu rozwinąć diagnostykę rdzeniowego zaniku mięśni.

Jak uważa prof. Bertini, mimo że Włochy są wymieniane wśród krajów bogatych, to koszty terapii są na tyle istotne, że stanowią wyzwanie także w jego kraju. Mimo iż rząd przeznaczył pół miliarda euro na dofinansowanie do leczenia pacjentów z SMA, jest to zdecydowanie za mało. Udało się jednak dokonać cudu. Od października 2017 r. we Włoszech nusinersen jest refundowany we wszystkich typach SMA.