James P. Allison i Tasuku Honjo to nazwiska, które 1 października podało zgromadzenie profesorów Instytutu Karolinska w Solnie pod Sztokholmem. Nagroda Nobla w 2018 r. w dziedzinie medycyny i fizjologii została przyznana za "odkrycie terapii przeciwnowotworowej poprzez hamowanie negatywnej regulacji immunologicznej".

Przez ponad 100 lat naukowcy próbowali zaangażować układ odpornościowy do walki z rakiem. Do czasu przełomowych odkryć tegorocznych noblistów, postęp w tym obszarze był niewielki. Dzięki nim immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie i zasadniczo zmieniła sposób, w jaki postrzegamy walkę z chorobą, która zabiera co roku miliony ludzi na świecie.

James P. Allison zbadał znane białko, które naszym organizmie działa jak hamulec układu immunologicznego. Zadał sobie pytanie, na ile można sprowokować je do zaprzestania działania, by komórki odpornościowe zaatakowały nowotwór. Wraz z odpowiedzią powstała koncepcja zupełnie nowego podejścia do leczenia chorych na raka.

Równolegle Tasuku Honjo poszedł podobną drogą. Odkrył białko na komórkach odpornościowych, które również działa jako hamulec, ale blogowanie to ma innych mechanizm. Terapie oparte na jego odkryciu okazały się uderzająco efektywne.

Skuteczna samoobrona

Wszystkie nowotwory charakteryzują się niekontrolowanym namnażaniem się (proliferacją) nieprawidłowych komórek zdolnych do rozprzestrzeniania się w zdrowych narządach i tkankach. Dostępnych jest szereg metod leczenia raka, w tym chirurgia, promieniowanie i inne strategie, z których niektóre zostały nagrodzone poprzednimi nagrodami Nobla. Obejmują one metody leczenia hormonalnego raka prostaty (Huggins, 1966 r.), chemioterapii (Elion i Hitchins, 1988 r.) oraz przeszczep szpiku kostnego w przypadku białaczki (Thomas, 1990 r.). Jednak zaawansowany nowotwór pozostaje niezwykle trudny do leczenia. Nowe strategie terapeutyczne są zatem pilnie potrzebne, gdyż choroba zbiera gigantyczne żniwo. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) około 2030 roku umieralność na nowotwory na świecie może wzrosnąć do 17 mln rocznie.

Idea zaangażowania układu odpornościowego do walki z rakiem nie jest nowa. Pojawiła się już pod koniec XIX w., co doprowadziło do prób zakażenia pacjentów bakteriami, by aktywować obronę organizmu. Jak łatwo się domyślić, choć koncepcja zmierzała w dobrym kierunku, to próby te nie przyniosły satysfakcjonującego efektu. Nie była jednak całkowitą porażką. Strategia ta przetrwała do dzisiaj i jest stosowana w leczeniu raka pęcherza.

Wydawało się, że rozwiązanie jest na wyciągnięcie ręki, ale niestety mechanizmy funkcjonowania układu odpornościowego okazały się tajemnicze i skomplikowane, więc i walka z rakiem niełatwa. Wielu naukowców zaangażowało się zatem w intensywne badania. Dzięki temu odkryto podstawowe mechanizmy regulujące odporność, a co najważniejsze, w jaki sposób układ immunologiczny może rozpoznawać komórki nowotworowe.

Wiemy już, że podstawową właściwością naturalnych mechanizmów obronnych jest umiejętność rozróżniania "ja" od "nie-ja". W ten sposób organizm wie, kiedy następuje atak z zewnątrz. W tym procesie kluczową rolę odgrywają wyspecjalizowane komórki – limfocyty T. Problem z reakcją na tkankę nowotworową leży w postrzeganiu jej przez komórki T, jako nie wymagającą podniesienia alarmu. Okazuje się, że za ten brak reakcji również odpowiadają pewne proteiny.

Najważniejszym dokonaniem tegorocznych noblistów jest zidentyfikowanie białek, które działają jak hamulce i wygaszają aktywację immunologiczną. Skomplikowana równowaga pomiędzy przyspieszaczami i hamulcami jest niezbędna do utrzymania kontroli w organizmie. Zapewnia, że ??układ odpornościowy jest wystarczająco zaangażowany w atak na obce drobnoustroje, unikając jednocześnie nadmiernej aktywacji, która mogłaby prowadzić do autoimmunologicznego niszczenia zdrowych komórek i tkanek.Gdzieś pomiędzy tymi skrajnościami jest nowotwór.

Hamulec czy gaz

W latach 90. w swoim laboratorium na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley James P. Allison przebadał białko T-CTLA-4. Był jednym z kilku naukowców, którzy stwierdzili, że CTLA-4 działa jako hamulec komórek T. Inne zespoły badawcze wykorzystały ten mechanizm w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Allison jednak miał zupełnie inny pomysł. Postanowił zbadać, czy blokada CTLA-4 może zwolnić hamulec limfocytów T i pobudzić układ odpornościowy do zaatakowania komórek nowotworowych.

Pierwszy eksperyment Allison przeprowadził wraz ze swoimi współpracownikami pod koniec 1994 r. Wyniki okazały się spektakularne. Myszy chore na raka zostały wyleczone. Pomimo niewielkiego zainteresowania ze strony przemysłu farmaceutycznego, Allison kontynuował swoje intensywne wysiłki, aby opracować strategię terapii dla ludzi. Obiecujące wyniki pojawiły się wkrótce w kilku grupach, a w 2010 r. ważne badanie kliniczne wykazało szokująco skuteczne działanie u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. To był pierwszy w historii istotny przełom w leczeniu tego nowotworu.

Kilka lat przed odkryciem Allisona, w 1992 r., Tasuku Honjo trafił na PD-1 – inne białko obecne na powierzchni komórek T. Skrupulatnie badał jego funkcję w serii eksperymentów wykonanych przez wiele lat w jego laboratorium na Uniwersytecie w Kioto. Wyniki pokazały, że PD-1 jest podobne do CTLA-4. Pełni funkcję hamulca limfocytów T, ale mechanizm działania ma nieco inny. W eksperymentach na zwierzętach wykazano, że wpływ na blokadę PD-1 jest obiecującą strategią w walce z nowotworem.

Kluczowe badanie przeprowadzone w 2012 r. wykazało wyraźną skuteczność tej strategii w leczeniu pacjentów z różnymi rodzajami raka. Wyniki były szokujące, terapia prowadziła do długotrwałej remisji i możliwego wyleczenia kilku pacjentów w stanie, który wcześniej uważano za niepozostawiający nadziei.

Po początkowych badaniach wykazujących wpływ blokowania CTLA-4 i PD-1, rozwój kliniczny nowej metody leczenia stał się niezwykle dynamiczny. Teraz wiemy, że immunoonkologia diametralnie zmieniła rokowania u niektórych grup pacjentów z zaawansowanym rakiem.

Podobnie jak w przypadku innych terapii przeciwnowotworowych, obserwuje się jednak niekorzystne skutki uboczne, które mogą być poważne, a nawet zagrażać życiu. Są one spowodowane nadmierną reakcją układu odpornościowego, prowadzącą do reakcji autoimmunologicznych. Na szczęście zwykle udaje się je opanować. Dalsze, intensywne badania koncentrują się zatem nie tylko na wyjaśnieniu mechanizmów aktywacji i hamowania układu immunologicznego, by poprawić skuteczność terapii, ale i zmniejszeniu skutków ubocznych.

Spośród dwóch strategii leczenia, powstałych za sprawą tegorocznych noblistów, terapia poprzez kontrolę PD-1 okazała się bardziej skuteczna. Pozytywne wyniki obserwuje się w kilku rodzajach nowotworów, w tym w raku płuc, raku nerki, chłoniaku i czerniaku. Nowe badania kliniczne wskazują, że terapia skojarzona, skierowana zarówno na CTLA-4, jak i PD-1, może być jeszcze bardziej skuteczna, co wykazano u pacjentów z czerniakiem.