Raport: Co z tymi szczepionkami?

Pod koniec grudnia 2019 r. w mieście Wuhan w Chinach odnotowano przypadki zapalenia płuc o nieznanej etiologii. Wkrótce zidentyfikowano sprawcę, to koronawirus SARS-CoV-2. Bardzo szybko zaraza, którą nazwano Covid-19, rozprzestrzeniła się w Chinach i na całym świecie powodując dramatyczne lockdowny, zapaść całych gałęzi gospodarki i ograniczenia w funkcjonowaniu społeczeństw.

Wirus, który doprowadził do kryzysu, jest jednym z przedstawicieli grupy wywołujących przeziębienie koronawirusów pochodzenia odzwierzęcego. Ludzi dotychczas atakowały cztery koronawirusy wywołujące przeziębienie, oraz ściśle związany z SARS-CoV-2, wirus SARS-CoV, który był odpowiedzialny za wybuch epidemii SARS w latach 2002-2004. Ostatni to wirus MERS-CoV odpowiedzialny za bliskowschodni zespół niewydolności oddechowej.

Cztery pierwsze koronawirusy powodowały stosunkowo łagodną chorobę, a SARS-CoV został wyeliminowany z populacji ludzkiej. Jedynie przeciwko wirusowi MERS-CoV są prowadzone obecnie prace nad szczepionką. Po prostu, prace nad nimi uważano za mało priorytetowe.

Szczepionki dobrze przebadane

W czasopiśmie naukowym Natur opublikowano właśnie analizę profesora Floriana Kramera z Icahn School of Medicine at Mount Sinai w Nowym Jorku, dotyczącą stanu wiedzy na temat szczepionek przeciwko Covid-19 i przebiegu badań.

Tradycyjne procedury powodują, że praca nad szczepionką trwa nawet 15 lat. Proces rozpoczyna się od prac badawczych na modelach zwierzęcych i trwa kilka lat. Następny krok wiąże się z zaplanowaniem metod produkcji szczepionki i formalnymi badaniami toksykologicznymi. Trwa to kolejne kilka lat. Następnie po złożeniu formalnego wniosku przeprowadza się I fazę badań klinicznych (maksimum 100 osobników, czas trwania 2 lata). Jeśli wyniki są obiecujące, producent przechodzi do II fazy badań klinicznych. Tu już szczepieniu poddawane jest kilkuset osobników. Czas trwania to kolejne 2 lata. Na tym etapie wstępnie ocenia się immunogenność czyli zdolność substancji do wywołania odpowiedzi odpornościowej i dawka leku. Następna faza III jest bardzo kosztowna. Szczepieniu poddaje się tysiące osób. Przez kolejne 2 lata oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo preparatu. Dopiero jeśli badania III fazy spełniają określone założenia można złożyć wniosek o dopuszczenie do obrotu. Proces przyznawania licencji może trwać kolejne 1-2 lata, zwłaszcza jeśli wymagane są dodatkowe dane. Trzeba zaznaczyć, że na każdym etapie tworzenia preparatu proces jest spowalniany przez ekonomiczną ocenę ryzyka. Jeśli ryzyko niepowodzenia jest stosunkowo niskie i nadal istnieje rynek dla szczepionki, badania są kontynuowane.

Nagłe przyspieszenie

Pandemia SARS-CoV-2 wymagała szybkich działań i bezprecedensowych ram czasowych. Dane z przedklinicznego opracowania szczepionek przeciwko SARS-CoV i MERS-CoV pozwoliły pominąć pierwszy etap projektowania, co pozwoliło na znaczną oszczędność czasu. W wielu przypadkach procesy produkcyjne zostały po prostu zaadaptowane na podstawie istniejących szczepionek. Dlatego badanie pierwszej szczepionki można było rozpocząć w marcu 2020r. Kolejne fazy badań zaprojektowano w taki sposób aby nakładały się na siebie, by z fazy I i II szybko przejść do III po zaledwie wstępnej analizie wyników. Niektóre firmy na etapie III fazy i na własne ryzyko już produkują szczepionki. Należy zaznaczyć, że to nieprawdopodobne tempo prac zostało osiągnięte z powodu zlekceważenia ryzyka finansowego, a nie drogi na skróty w ocenie bezpieczeństwa. Żadna ze szczepionek kandydujących do szczepienia przeciw SARS-CoV-2 nie wzmocniła dotychczas objawów choroby. To dobrze, bo taki sygnał wpłynąłby negatywnie na rozwój szczepionki w ogóle.

Obecnie opracowywanych jest ponad 180 różnych szczepionek opartych na kilku rozwiązaniach. Są to platformy „tradycyjne” czyli szczepionki inaktywowane lub żywe wirusy; platformy, które niedawno opracowały szczepionki licencjonowane - szczepionki rekombinowane białkowe i szczepionki wektorowe oraz platformy, które nie opracowały jeszcze licencjonowanych szczepionek, chodzi o szczepionki RNA i DNA.

Żywe szczepionki atenuowane produkowane są poprzez wygenerowanie genetycznie osłabionej wersji wirusa, która replikuje się w ograniczonym zakresie, nie wywołując żadnej choroby, ale wywołując reakcje immunologiczne podobne do tych wywoływanych przez naturalną infekcję. Do wad tych szczepionek należą jednak względy bezpieczeństwa i konieczność modyfikacji wirusa, która jest czasochłonna. Tylko trzy takie szczepionki są obecnie badane.

Rekombinowane szczepionki białkowe tworzy się w wyniku wbudowania fragmentu materiału genetycznego drobnoustroju do komórek ssaków, owadów, drożdży lub roślin. Zmodyfikowane genetycznie komórki produkują nowe białka. Te wyizolowuje się, oczyszcza i to one stają się antygenem szczepionkowym.

Działanie szczepionek wektorowych polega na użyciu organizmów lub cząstek zdolnych do przenoszenia materiału genetycznego. Te organizmy (nazywane wektorami właśnie) są powszechnie używane jako narzędzie inżynierii genetycznej. Preparat wnika do komórek i wytwarza białko kolczaste (takie jak na powierzchni koronawirusa), na które reaguje układ odpornościowy.

Szczepionki DNA są oparte na plazmidowym DNA (autonomiczne, najczęściej koliste cząsteczki DNA zdolne do replikacji DNA), które może być produkowane na dużą skalę u bakterii. Ogromną zaletą tej technologii jest możliwość wykorzystania do produkcji bakterii E. Coli. Cztery różne szczepionki DNA kandydujące przeciwko SARS-CoV-2 są obecnie w fazie I/II badań klinicznych.

Szczepionki RNA to stosunkowo nowe rozwiązanie. Podobnie jak w przypadku szczepionek DNA, informacja genetyczna o antygenie jest dostarczana zamiast samego antygenu. Ten, na podstawie dostarczonej informacji, jest tworzony dopiero w komórkach. Zaletą tej technologii jest to, że szczepionka może być produkowana całkowicie in vitro. Technologia ta jest jednak nowa i nie jest jasne, jakie problemy napotkamy w zakresie produkcji na dużą skalę i długoterminowej stabilności przechowywania, ponieważ wymagane jest przechowywanie zamrożonych produktów.

W III fazie badań klinicznych jest już 10 szczepionek, wielu kandydatów jest w I i II i tę sytuację można określić jako ostrożny optymizm. Badania fazy III muszą wykazać, że każda potencjalna szczepionka jest skuteczna i bezpieczna w większej populacji.

Bezpieczeństwo preparatu

Wszystkie preparaty są podawanie domięśniowo. Wszystko wskazuje na to, i jest poparte dowodami, że większość szczepionek będzie chronić przed infekcją dolnych dróg, a nie będzie miało wpływu na zabijanie wirusa w górnych drogach. Może to prowadzić do sytuacji, w której szczepionki będą chronić przed chorobą w wersji objawowej, ale nie powstrzymają przenoszenia wirusa. Mogą natomiast skrócić czas i ilość patogenów opuszczających zarażony organizm. Najlepsza byłaby szczepionka, która zabijałaby wirusa, sterylizowałaby wdychane powietrze, w górnych drogach oddechowych. Tu rozwiązaniem mógłby być preparat wprowadzany do nosa. Niestety bardzo niewiele takich szczepionek jest opracowywanych, a żadna nie jest w fazie badań klinicznych.

Nie wiemy też jak długo będzie trwała odporność immunologiczna szczepionki. Być może co kilka lat będziemy musieli przyjąć dawkę przypominającą. Nie wiadomo też, jak na szczepionkę zareagują osoby starsze, bardziej narażone w przypadku zarażenia. W przypadku dwóch szczepionek kandydujących firmy Pfizer i jednej Sinovac już wiadomo, że osoby w podeszłym wieku reagują gorzej niż osoby młode. Ważną kwestią jest też tolerancja szczepionki zwłaszcza w przypadku dzieci, ponieważ zwykle silniej reagują one na preparat. Biorąc pod uwagę fakt, że wielu kandydatów do szczepienia ma stosunkowo silne efekty uboczne, w tej grupie wiekowej mogą być potrzebne szczepionki w małych dawkach.