Później awansował na stanowisko prezesa Banku Rolno-Przemysłowego w Kijowie. W 1993 r. został prezesem Narodowego Banku Ukrainy. Wraz z innymi fachowcami wprowadzał ukraińską walutę (hrywnę).
W grudniu 1999 roku Juszczenko został premierem. Był najmłodszym szefem ukraińskiego rządu. Miał 45 lat. Po dwóch latach urzędowania został zdymisjonowany głosami komunistów i oligarchów. Przeszedł do opozycji, tworząc blok centroprawicowych ugrupowań Nasza Ukraina, który wygrał wybory parlamentarne w 2002 roku.
W 2004 roku Juszczenko był jednym z dwóch głównych kandydatów w wyborach prezydenckich. Jego konkurentem został premier Wiktor Janukowycz, wytypowany przez ówczesnego prezydenta Leonida Kuczmę. Lider prozachodniej opozycji wygrał pierwszą turę wyborów. Jednak w drugiej turze głosowania, według oficjalnych danych zwycięstwo odniósł Janukowycz. Zachód Ukrainy i zagraniczni obserwatorzy nie uznali tych wyników. 22 listopada, na placu Niepodległości w Kijowie zebrało się setki tysięcy Ukraińców. Protesty przeciwko manipulacjom władz, znanych jako pomarańczowa rewolucja, skłoniły Sąd Najwyższy do unieważnienia wyników wyborów. Druga tura została powtórzona. Tym razem zwycięzcą został Juszczenko.
Jako prezydent, Juszczenko jest popularny z krytyki pod adresem swojej byłej sojuszniczki Julii Tymoszenko, z zamiłowania do wyszywanych ukraińskich koszul, a także historii walk narodowowyzwoleńczych. Żąda od parlamentu uznania Organizacji Ukraińskich Nacjonalistów i Ukraińskiej Powstańczej Armii (UPA) za organizacje, walczące o niepodległość kraju (formacja jest w Polsce znana z eksterminacji Polaków na Wołyniu i w Galicji Wschodniej podczas II wojny światowej). Juszczenko podpisał dekret o nadaniu tytułu bohatera Ukrainy dla jednego z przywódców UPA, Romana Szuchewycza.
Ukraińska prokuratura ciągle bada sprawę próby otrucia Juszczenki we wrześniu 2004 roku. Międzynarodowi eksperci potwierdzili w jego organizmie obecność dioksyny, chemicznej substancji wykorzystywane przez służby specjalne.
