Cztery przyjaciółki wchodzące w dorosłość w Nowym Yorku są godnymi następczyniami bohaterek „Seksu w wielkim mieście" (w „Dziewczynach" pojawiają się humorystyczne odniesienia do tej słynnej serii). Tam dobijające do 40-tki kobiety robiły zawrotne kariery i brylowały na salonach, ale ich związki z mężczyznami kończyły się szybko i boleśnie. Ich sukcesorki są w trudniejszej sytuacji – nie tylko nie układa im się z facetami, ale też nie mogą odnaleźć się na rynku pracy. Kryzys gospodarczy podsyca ich niedojrzałość. Nadal szukają swojej tożsamości - są zagubione po studiach, psychicznie rozbite i niegotowe na prawdziwe związki.
Serial przenikliwie i z humorem pokazuje chłód współczesnych relacji męsko-damskich ukryty pod emocjonalną otwartością i wolnością seksualną. Niezbyt atrakcyjna Lena desperacko szuka bliskości – z braku innych opcji spotyka się z jurnym, mało rozgarniętym chłopakiem, nie dbającym o jej uczucia. Sceny łóżkowe z ich udziałem nie kipią od namiętności, ale na przemian śmieszą i niepokoją – ona bowiem bezwolnie poddaje się jego nawet najgłupszym fantazjom erotycznym, nie czerpiąc z nich żadnej przyjemności.
Do tego bohaterce grozi finansowa katastrofa, bowiem rodzice chcą przestać ją utrzymywać. Podczas rozmowy we troje zawzięta matka Leny w przypływie złości krzyczy do potulnego ojca: „Chcę mieć dom nad jeziorem, a nie wydawać kilka tysięcy dolarów miesięcznie na naszą rozpieszczoną córkę". Ona od roku jest na bezpłatnym stażu w internetowej firmie, ale nie ma szansy, aby przerodził się on w etat.
Natomiast jej przyjaciółka i zarazem współlokatorka Allison nie może znieść swojego chłopaka, chociaż wydaje się on partnerem idealnym - jest przystojny, opiekuńczy i inteligentny. Jego doskonałość i czułość jednak denerwują ją, w czym przejawia się zapewne strach przed stałością i zobowiązaniami.
Barwną postacią jest wyzywająca Brytyjka Jemima, która w pierwszym odcinku wraca do Nowego Yorku po długim pobycie w Holandii. W tej buntowniczce z długimi blond włosami, nie rozstającej się z papierosem, agresja i zbyt wczesne zniechęcenie życiem walczy z potrzebą ciepła i czułości. Facetów traktuje instrumentalnie, bojąc się, że emocjonalne zaangażowanie skończy się bolesnym zawodem miłosnym.
