Prof. dr hab. Michał Wszoła: Przełom w testowaniu leków

Pod koniec grudnia 2022 roku prezydent USA Joe Biden podpisał ustawę „FDA Modernisation Act 2.0”, zgodnie z którą firmy farmaceutyczne nie będą już musiały przeprowadzać testów na zwierzętach, żeby otrzymać aprobatę Federalnej Agencji Leków do badań klinicznych i obrotu określonym rodzajem leku. W podobnym duchu jest utrzymana rezolucja Parlamentu Europejskiego z września 2021 roku, która zachęca do podejmowania badań nad nowymi lekami bez testowania ich na zwierzętach. Prowadzona przez pana Fundacja Badań i Rozwoju Nauki oraz spółka Polbionica należy do nielicznych europejskich instytucji badawczych, które są gotowe na taką zmianę. Co możecie zaoferować firmom farmaceutycznym?

Podpisanie przez prezydenta Stanów Zjednoczonych ustawy o przełomowym na skalę światową charakterze uważam za początek rewolucji w medycynie i naukach pokrewnych. Przede wszystkim z przyczyn bioetycznych. O ograniczeniu wykorzystywania zwierząt w testowaniu leków mówiło się od dawna. Sam wielokrotnie na to wskazywałem, ale myślałem o takiej zmianie jako o przełomie w dalekiej przyszłości. Ale w Ameryce ta rewolucja już się zaczęła. Unia Europejska również promuje przydzielanie grantów na te projekty, które pozwalają na przeprowadzanie testów farmakologicznych z pominięciem zwierząt. Oczywiście pod jednym bardzo ważnym warunkiem – że taki projekt badawczy wykorzystuje nowe technologie, takie jak Organ-on-chips (OoCs, wielokanałowy trójwymiarowy układ scalony, symulujący mechanikę i czynności fizjologiczne jednego narządu lub układu narządów – przyp. red.), hodowle 3D, wykorzystanie sztucznej inteligencji oraz biodrukowanych tkanek, dzięki którym można lepiej znaleźć odpowiedź na pytanie o skuteczność działania określonego leku.

Czytaj więcej

Innowacje w medycynie

Walka o tysiące przeszczepów rocznie

3D-biodrukowana bioniczna trzustka gotowa do procedury badania klinicznego. Czy to rozwiązanie ty...

Należy pamiętać, że aż 95 proc. leków odrzucanych w fazie badań klinicznych z powodów braku skuteczności lub ich toksycznego działania na człowieka przeszło fazę przedkliniczną. Zatem pomimo że przeszły pierwszą fazę badań nad zwierzętami, przy kolejnej okazuje się, że nie mogą być zastosowane u ludzi.

Z czego to wynika?

To, co powiem, brzmi trywialnie, ale należy od tego zacząć – choć ludzie należą do królestwa zwierząt, to nie są tacy sami jak inne zwierzęta. Dla przykładu: niektóre gatunki żółwi mogą żyć ponad 200 lat, czyli blisko trzy razy dłużej niż przeciętny człowiek. Z kolei myszy, na których prowadzimy liczne testy farmaceutyczne, żyją najdłużej dwa lata. Niektóre zwierzęta mają zdumiewające zdolności hibernacyjne, których my nie posiadamy. Te przykłady pokazują, że chociaż jesteśmy zwierzętami, to bardzo się różnimy. Każde zwierzę ma wyspecjalizowane grupy komórek, a nasza fizjologia i patofizjologia są zupełnie inne. Z tego względu wiele terapii, które planujemy, testując je na zwierzętach, okazuje się nieskutecznych przy zastosowaniu ich w leczeniu ludzi.

O wiele skuteczniejsze okazują się technologie z wykorzystaniem hodowli 3D tkanki czy OcCs, ponieważ wykorzystują wyłącznie komórki ludzkie. Podkreślam: drukując strukturę tkankową, wykorzystujemy ludzkie komórki. Oznacza to, że fizjologia, skuteczność lub toksyczność danego leku, który będziemy badali, będzie dotyczyć już wyłącznie komórek ludzkich. Dzięki temu wyniki, jakie uzyskamy, będą bezpośrednio dotyczyć nas ludzi, a ich skuteczność będzie nieporównywalnie wyższa od tej uzyskanej na zwierzętach.

Ale czy testy na wydrukowanej tkance, która jest poza organizmem, a tym samym jest oderwana od procesów ogólnoustrojowych, metabolicznych i immunologicznych, mogą dać wymierne i wiarygodne wyniki w testowaniu leków?

To jest właśnie zagadnienie, nad którym koncentrujemy się w Fundacji Badań i Rozwoju Nauki oraz w Polbionice. Intensywnie pracujemy nad stworzeniem modeli, które będą najlepiej oddawały tę rzeczywistość biologiczną. Mamy bowiem możliwość zaplanowania i zaprojektowania środowiska. Wytworzyliśmy bioreaktor, czyli urządzenie, w którym jesteśmy w stanie podłączyć przepływ przez taką biodrukowaną tkankę; w której są nie tylko grupy wyspecjalizowanych komórek, ale również wydrukowany układ naczyniowy ze śródbłonkiem, który normalnie funkcjonuje. Podłączamy w nim przepływ płynu, który odżywia tkankę, dzięki czemu możemy imitować środowisko, a tym samym wpływać na to, jakie będzie tam pH, ciśnienie, stężenie tlenu i dwutlenku węgla, prędkość przepływu i temperatura. Możemy decydować, jaki typ komórek można w tkance dodać – czy będą to na przykład komórki wątrobowe czy może tkanka trzustkowa albo komórki układu immunologicznego i ich odpowiednie frakcje (np. limfocyty B, T czy makrofagi).

Zatem mamy pełną możliwość imitowania tego środowiska. Im lepiej uda nam się odwzorować i zbudować bardziej skomplikowany model, tym odpowiedzi na pytania, które sobie stawiamy, będą dokładniejsze. Tworząc np. organoid trzustkowy lub wątrobowy, możemy wytworzyć kilka modeli komórkowych. Specjalnie nazywam to organoidem, ponieważ nie jest to narząd w pełni funkcjonalny, ale posiada on jedną lub dwie funkcje takiego narządu, co już pozwala nam poznawać odpowiedzi na konkretne pytania dotyczące ich działania.

Czyli im więcej takich modeli powstanie, tym więcej odpowiedzi zostanie uzyskanych, ponieważ łącząc wyniki, ukażą one szeroki obraz działania określonego narządu?

Dokładnie tak. To będzie wymagało oczywiście więcej pracy i modelowania, ale już teraz potrafimy na przykład wydrukować organoid wątrobowy razem z hepatocytami. Także nasza bioniczna trzustka, która jest dedykowana i przygotowana do badań klinicznych u osób chorujących na cukrzycę typu I oraz z przewlekłym zapaleniem trzustki, sama w sobie może być wykorzystywana do badania leków na cukrzycę typu II. Ponadto jesteśmy w stanie wydrukować pojedynczą wyspę trzustkową, czyli w precyzyjny sposób decydować, jakie typy komórek będą się znajdowały w tej pojedynczej wyspie trzustkowej, a więc czy będzie więcej komórek alfa czy beta. Możemy wydrukować układ naczyniowy i poznać odpowiedź śródbłonka na dane leki. Dzięki wpływaniu na pojedynczą wyspę uzyskujemy bardzo konkretne odpowiedzi na bardzo konkretne pytania.

Ale na tym nie koniec. Prawdziwym przełomem jest to, że możemy wydrukować organoid wątrobowy razem z ogniskiem raka wątrobowo-komórkowego i dzięki temu badać wpływ leków przeciwnowotworowych. Obecnie szykujemy organoid z ogniskiem raka trzustki. Ta choroba jest bardzo poważnym problemem. Choć nie jest częstym nowotworem – dwunastym pod względem występowania na świecie – to jednak już czwartym pod względem śmiertelności. Nie ma obecnie dobrego leczenia zaawansowanej postaci tej choroby.

Czytaj więcej

Zdrowie

Bioniczna trzustka

Wyprodukowanie sztucznego narządu pomogłoby chorym z cukrzycą, ale też stanowiłoby alternatywę dl...

Dlatego model, który wymyśliliśmy i szykujemy, powinien pozwolić nam właśnie uzyskać odpowiedzi na dwa kluczowe pytania: jakie leki mogą się okazać skuteczne w zahamowaniu powstawania przerzutów oraz które potencjalne leki mają większą szansę na przełamanie lekooporności w tej chorobie, gdyż niestety bardzo często dochodzi do wyjątkowej oporności na działanie chemoterapeutyków w przebiegu raka trzustki. Dotyczy to również innych nowotworów złośliwych, ale może nie w każdym jest to tak mocno wyrażone.

Jednym z najczęstszych zarzutów kierowanych dotychczas pod adresem amerykańskiej FDA i  pokrewnych jej agencji w Europie było zbyt restrykcyjne podejście do badań nad lekami, przez co czas oczekiwania na wydanie zgody na ich obrót wydłużał się do kilku lat. Czy pod tym względem badania leków na tkankach drukowanych, jakie proponuje Fundacja Badań i Rozwoju Nauki i Polbionica, może skrócić ten czas?

Dziś nowe leki przechodzą bardzo długą procedurę testów na zwierzętach. Ale powinniśmy pamiętać, że to nie jest wina procedur – jeżeli chcemy uzyskać wiedzę o skuteczności leku, na przykład w odniesieniu do wspomnianego raka trzustki, to najpierw musimy wszczepić komórki nowotworowe zwierzętom, żeby wywołać u nich tę chorobę. To nie jest krótki proces – trwa kilka miesięcy, po upływie których tylko u nielicznych osobników choroba rozwinie się do poziomu potrzebnego do testów. Dlatego dane, które w ten sposób uzyskujemy, są danymi zdobywanymi na małych grupach. Z drugiej strony, drukując organoid trzustki razem z ogniskiem nowotworowym, jesteśmy w stanie bardzo precyzyjnie zaplanować, jakiej wielkości ma być to ognisko.

To jest nie tylko kluczowe, ale wręcz rewolucyjne w przeprowadzaniu badań nad skutecznością leków. Ważne także, jakie typy komórek wykorzystamy, ponieważ guz nowotworowy to nie jest jednorodna struktura, tam jest kilka typów komórek rakowych. Możemy podjąć decyzję, jaki będzie skład procentowy tych komórek nowotworowych, które wydrukujemy w danym ognisku. Możemy także zadecydować, które dodatkowe komórki układu immunologicznego znajdą się w tej tkance, żeby sprawdzić mechanizm działania określonych leków.

Mając przygotowany taki model, jesteśmy w stanie w jeden dzień wydrukować ok. 20 tego typu ognisk, czyli w tygodniu ponad 100, utrzymując je w warunkach laboratoryjnych przy życiu w naszych bioreaktorach. W ciągu trzech–czterech miesięcy mamy więc możliwość przebadania i uzyskania informacji z kilkuset, a nie z 20 przypadków, jak to jest w pracy z użyciem zwierząt. Dzięki temu ilość uzyskanych informacji będzie bardzo duża. Przy zastosowaniu sztucznej inteligencji dokonamy ich szybkiej analizy. Wydaje się, że uzyskane informacje będą o wiele dokładniejsze niż te, które uzyskujemy w czasie testów na zwierzętach.

Czytaj więcej

Leki i terapie

Tania alternatywa dla drogich respiratorów

Fundacja Badań i Rozwoju Nauki opracowała projekt wentylatora oddechowego, który jest tańszym i p...

A więc podsumowując: badania będą przebiegać o wiele szybciej, uzyskamy o wiele więcej informacji i zachowany wysokie standardy bioetyczne, nie narażając zwierząt na cierpienie. Dodatkowo wydaje się, że ta technologia będzie zdecydowanie tańsza, gdyż procedury utrzymywania zwierząt laboratoryjnych są niezwykle wysokie i bardzo restrykcyjne (ze zrozumiałych względów chcemy zachować jak największy dobrostan zwierząt), co znacznie podraża koszt samych badań. W przypadków organoidów ten problem przestaje istnieć.