Clooney, który zdobył popularność w połowie lat 90. rolą doktora Douga Rossa w „Ostrym dyżurze”, obalił mit, że aktor serialowy ma niewielkie szanse na sukcesy w kinie. Zdobył Oscara za rolę drugoplanową w „Syrianie”, był czterokrotnie nominowany do statuetki – także jako reżyser za „Good Night and Good Luck”, pisze scenariusze, jest producentem, angażuje się w działalność charytatywną i politykę.
Ale droga na szczyt nie była łatwa. Urodził się 6 maja 1961 roku w Lexington w stanie Kentucky. Dziadek przez trzy kadencje piastował urząd burmistrza Maysville, ojciec Nick Clooney prowadził w Cincinnati telewizyjny talk show, w którym jako pięciolatek zadebiutował George. Postacią znaną i szanowaną w branży była również siostra Nicka Rosemary Clooney, popularna w latach 50. i 60. piosenkarka oraz aktorka.
George spróbował dziennikarstwa telewizyjnego, m.in. zapowiadał prognozę pogody, szybko jednak zrezygnował, nie chcąc narażać się na rywalizację z ojcem. Spędził jakiś czas w college’u, ale – jak sam przyznaje – nie był pilnym studentem. Od początku ciągnęło go natomiast do sportu, próbował nawet dostać się do drużyny baseballowej Cincinnati Reds. Wreszcie Miguel Ferrara, aktor i kuzyn Clooneya, namówił go do zagrania w filmie o wyścigach konnych. Obraz nie został nawet ukończony, ale chłopak zasmakował w aktorstwie.
W 1982 roku przeniósł się do Los Angeles, gdzie trafił pod skrzydła ciotki Rosemary, która na dobry początek zatrudniła go jako kierowcę. George biegał z castingu na casting, ale ciągle był bez pracy. W końcu nawet Rosemary zaczęła namawiać bratanka do powrotu do Cincinnati.
Przeprowadził się do przyjaciół, u których mieszkał kątem przez rok, sypiając... w szafie. Chwytał się najróżniejszych zajęć: latem zbierał tytoń na plantacji, pracował na budowie, sprzedawał ubezpieczenia i rysował karykatury. W 1984 roku zaczął pojawiać się w telewizji: w pojedynczych odcinkach „Riptide” i „Street Hawk”, potem w „E/R” – komediowym serialu o lekarzach. Ale to była dopiero zapowiedź – kultowy „Ostry dyżur” (ang. „ER”), wymyślony przez Michaela Crichtona, miał trafić na mały ekran dopiero za 10 lat.