Był młodszym bratem basisty Shermana Holmesa, z którym w 1979 r. założył słynny bluesowy zespół The Holmes Brothers. Jego perkusista i wokalista Willie „Popsy" Dixon zmarł w styczniu na raka.
Trio wydało dwanaście studyjnych albumów, z których trzy znalazło się w pierwszej piątce najpopularniejszych płyt bluesowych w Ameryce, według notowania magazynu „Billboard". Największym powodzeniem cieszył się wydany w 2010 r. album „Feed My Soul", który dotarł na pierwszą pozycję listy Top Blues Albums.
Występowali z Vanem Morrisonem, Peterem Gabrielem i Willie Nelsonem. Mają na koncie kilka Blues Music Awards. Występowali w Białym Domu przed prezydentem Billem Clintonem. Byli uważani za „narodowy skarb Ameryki". We wrześniu 2014 r. zostali uhonorowani „National Endowment for the Arts" przez National Heritage Foundation, najwyższą nagrodą dla artystów amerykańskich uprawiających style: blues, folk i country. Największą popularnością spośród kompozycji Wendella Holmesa cieszyła ballada „We Meet, We Part, We Remember".
Zespół The Holmes Brothers występował w Polsce w cyklu Era Jazzu 2011 m.in. w warszawskim klubie Palladium oraz w Gdyni, Poznaniu, Łodzi i Krakowie. Wcześniej był gwiazdą Warsaw Blues Night 2005 dając znakomity koncert w Traffic Club.
