Idea zbrojnego oporu przeciw Niemcom zrodziła się w młodzieżowych organizacjach syjonistycznych jako reakcja na dramatyczną rzeczywistość i realne zagrożenie zagładą społeczności żydowskiej. Priorytetowy do tej pory dla żydowskich działaczy społeczno-politycznych problem przetrwania psychicznego i oporu cywilnego, rozwiązywany przez pracę samokształceniową, organizowanie oświaty, opiekę socjalną, wspieranie życia kulturalnego, sukcesywnie wraz z rozpoczęciem akcji likwidacyjnych w gettach, zszedł na dalszy plan, ustępując miejsca kwestii samoocalenia i walki o egzystencję.
Jako pierwsi myśl o zastosowaniu zbrojnego oporu podjęli Żydzi wileńscy. 31 grudnia 1941 roku działacz organizacji Haszomer Hacair Aba Kowner zaapelował do członków młodzieżowych organizacji syjonistycznych o walkę z okupantem, mówiąc: „Hitler planuje zagładę wszystkich Żydów Europy [...]. Nie damy się prowadzić jak owce na rzeź. To prawda, jesteśmy słabi i bezbronni, ale jedyną odpowiedzią na mord może być bunt! Bracia! Lepiej zginać w walce jak ludzie wolni, niż żyć na łasce morderców. Powstańcie! Walczcie do ostatniego tchu! ”.
Następstwem jego apelu było zjednoczenie lokalnych grup konspiracyjnych (Haszomer Hacair, Hanoar Hacijoni, Betaru, Bundu i komunistów) w styczniu 1942 roku w jedną organizację o nazwie Zjednoczona Organizacja Partyzancka (Farajnigte Partizaner Organizacje). Około trzystuosobowa FPO za główny cel stawiała sobie przygotowanie zbrojnego oporu w getcie, dlatego jej prace koncentrowały się na gromadzeniu broni, szukaniu kontaktu z polskim podziemiem, sabotażu i szkoleniu wojskowym przyszłych żołnierzy. Jednocześnie działacze tej organizacji podjęli akcję propagowania idei samoobrony wśród mieszkańców innych gett, wysyłając emisariuszy do Warszawy i Białegostoku. W konsekwencji w obu ośrodkach doszło do utworzenia zwartych organizacji bojowych jednoczących rozproszone młodzieżowe podziemie żydowskie.
Mimo tak sprawnie prowadzonej akcji przygotowawczej w samym getcie wileńskim nie doszło nigdy do zbrojnego wystąpienia na większą skalę. Po masowych zbrodniach w Ponarach na początku 1942 roku nastała w Wilnie względna stabilizacja. Miejscowy Judenrat, forsując program „Ocalenie przez pracę”, zwalczał równocześnie wszelkie próby naruszenia obowiązujących zasad i reguł czy zakłócenia panującego porządku, do czego miała prowadzić działalność FPO. Wiosną 1943 roku Niemcy poinformowani o działaniu organizacji zażądali od przewodniczącego miejscowego judenratu Jakuba Gensa wydania dowódcy FPO Icchaka Wittenberga. Ten pod wpływem nacisków społeczności getta, która obawiała się represji, oddał się w ręce gestapo, po czym popełnił samobójstwo.
Tak pasywna postawa mieszkańców getta dała o sobie znać podczas ostatecznej akcji likwidacyjnej 23 i 24 września 1943 roku. FPO, której przewodził teraz Aba Kowner, bezskutecznie apelowała do mieszkańców, by wspomogli organizację w zbrojnym oporze przeciw Niemcom lub przynajmniej bojkotowali niemieckie zarządzenia. W efekcie doszło tylko do jednego starcia zbrojnego. Po likwidacji getta większość Żydów trafiła do obozów pracy w Estonii, część zginęła w Ponarach i Sobiborze.