Idea zbrojnego oporu przeciw Niemcom zrodziła się w młodzieżowych organizacjach syjonistycznych jako reakcja na dramatyczną rzeczywistość i realne zagrożenie zagładą społeczności żydowskiej. Priorytetowy do tej pory dla żydowskich działaczy społeczno-politycznych problem przetrwania psychicznego i oporu cywilnego, rozwiązywany przez pracę samokształceniową, organizowanie oświaty, opiekę socjalną, wspieranie życia kulturalnego, sukcesywnie wraz z rozpoczęciem akcji likwidacyjnych w gettach, zszedł na dalszy plan, ustępując miejsca kwestii samoocalenia i walki o egzystencję.

Jako pierwsi myśl o zastosowaniu zbrojnego oporu podjęli Żydzi wileńscy. 31 grudnia 1941 roku działacz organizacji Haszomer Hacair Aba Kowner zaapelował do członków młodzieżowych organizacji syjonistycznych o walkę z okupantem, mówiąc: „Hitler planuje zagładę wszystkich Żydów Europy [...]. Nie damy się prowadzić jak owce na rzeź. To prawda, jesteśmy słabi i bezbronni, ale jedyną odpowiedzią na mord może być bunt! Bracia! Lepiej zginać w walce jak ludzie wolni, niż żyć na łasce morderców. Powstańcie! Walczcie do ostatniego tchu! ”.

Następstwem jego apelu było zjednoczenie lokalnych grup konspiracyjnych (Haszomer Hacair, Hanoar Hacijoni, Betaru, Bundu i komunistów) w styczniu 1942 roku w jedną organizację o nazwie Zjednoczona Organizacja Partyzancka (Farajnigte Partizaner Organizacje). Około trzystuosobowa FPO za główny cel stawiała sobie przygotowanie zbrojnego oporu w getcie, dlatego jej prace koncentrowały się na gromadzeniu broni, szukaniu kontaktu z polskim podziemiem, sabotażu i szkoleniu wojskowym przyszłych żołnierzy. Jednocześnie działacze tej organizacji podjęli akcję propagowania idei samoobrony wśród mieszkańców innych gett, wysyłając emisariuszy do Warszawy i Białegostoku. W konsekwencji w obu ośrodkach doszło do utworzenia zwartych organizacji bojowych jednoczących rozproszone młodzieżowe podziemie żydowskie.

Mimo tak sprawnie prowadzonej akcji przygotowawczej w samym getcie wileńskim nie doszło nigdy do zbrojnego wystąpienia na większą skalę. Po masowych zbrodniach w Ponarach na początku 1942 roku nastała w Wilnie względna stabilizacja. Miejscowy Judenrat, forsując program „Ocalenie przez pracę”, zwalczał równocześnie wszelkie próby naruszenia obowiązujących zasad i reguł czy zakłócenia panującego porządku, do czego miała prowadzić działalność FPO. Wiosną 1943 roku Niemcy poinformowani o działaniu organizacji zażądali od przewodniczącego miejscowego judenratu Jakuba Gensa wydania dowódcy FPO Icchaka Wittenberga. Ten pod wpływem nacisków społeczności getta, która obawiała się represji, oddał się w ręce gestapo, po czym popełnił samobójstwo.

Tak pasywna postawa mieszkańców getta dała o sobie znać podczas ostatecznej akcji likwidacyjnej 23 i 24 września 1943 roku. FPO, której przewodził teraz Aba Kowner, bezskutecznie apelowała do mieszkańców, by wspomogli organizację w zbrojnym oporze przeciw Niemcom lub przynajmniej bojkotowali niemieckie zarządzenia. W efekcie doszło tylko do jednego starcia zbrojnego. Po likwidacji getta większość Żydów trafiła do obozów pracy w Estonii, część zginęła w Ponarach i Sobiborze.

Wizyta emisariuszy FPO w getcie białostockim przyniosła tylko połowiczny sukces. Różnice ideologiczne i koncepcyjne w kwestii miejsca, czasu i formy planowanego oporu uniemożliwiły początkowo zupełne zjednoczenie wszystkich organizacji młodzieżowych. Latem 1942 roku Haszomer Hacair, część Bundu i część komunistów utworzyli tzw. Blok A. W listopadzie tego samego roku aktywista Droru Mordechaj Tenenbaum doprowadził do scalenia Droru, Hanoar Hacijoni, Betaru i części Haszomer Hacair w tzw. Blok B. W okresie pierwszej wielkiej akcji deportacyjnej z getta białostockiego w lutym 1943 roku Blok A podjął próbę zbrojnego oporu, Blok B wstrzymał się od działań. Do pełnego zjednoczenia obu organizacji doszło w lipcu 1943 roku.

Przygotowanie do walki przyszło im sprawdzić wkrótce. Z 15 na 16 sierpnia zaczęła się druga wielka akcja likwidacyjna getta prowadzona przez silnie uzbrojone oddziały SS i ukraińskie formacje pomocnicze. Plan bojowców przygotowany przez Daniela Moszkowicza zakładał w pierwszej fazie zniszczenie płotów getta i w ten sposób utorowanie drogi do wycofania się do lasów.

Dramatyczna walka około trzystuosobowej grupy bojowników z ponadtrzytysięcznym oddziałem SS trwała kilka dni i zakończyła się klęską. 20 sierpnia popełnili samobójstwo przywódcy powstania: Tenenbaum i Moszkowicz. Ponadstuosobowej grupie bojowników udało się przyłączyć do okolicznych oddziałów partyzanckich. Niemcy doprowadzili likwidację getta do końca. Do Treblinki, Majdanka i Oświęcimia-Brzezinki wywieziono na zagładę ponad 300 tys. Żydów.

Latem 1942 roku w getcie krakowskim zaktywizowały się młodzieżowe organizacje żydowskie Dror i Akiba, zakładając Organizację Bojową Młodzieży Chalucowej – Walczący Pionier (Hechaluc Halochem). W październiku, w wyniku podjęcia współpracy z Haszomer Hacair, powstała Żydowska Organizacja Bojowa. Jej praca koncentrowała się na podejmowaniu licznych akcji dywersyjnych i sabotażowych poza gettem. Bojownicy z getta krakowskiego uczestniczyli między innymi w akcji rozkręcenia szyn kolejowych na trasie do Oświęcimia. Najbardziej spektakularnym zadaniem, jakiego podjęła się krakowska organizacja, było wrzucenie granatów do niemieckiej kawiarni Cyganeria 22 grudnia 1942 roku, w wyniku czego zginęło kilku niemieckich oficerów. W następstwie tej akcji wielu bojowców zostało aresztowanych, inni zginęli podczas likwidacji getta krakowskiego w marcu 1943 roku.

Przez cały okres okupacji w Zagłębiu Dąbrowskim kontynuowało działalność wiele żydowskich organizacji młodzieżowych, aktywnych jeszcze przed wojną. Młodzież związana z Haszomer Hacair, Hanoar Hacijoni, Drorem, Gordonią i ruchem chalucowym opowiadała się zarówno za samoobroną rozumianą jako przygotowanie się do walki z okupantem, jak i za samoocaleniem. Ta druga idea stała się obowiązująca po pierwszych masowych wysiedleniach Żydów z miast zagłębiowskich w maju 1942 roku.Impulsem do zdynamizowania działań mających na celu przygotowanie młodzieży do zbrojnego oporu był przyjazd do Zagłębia w czerwcu 1942 r. Mordechaja Anielewicza. Rezultatem było powstanie trzy miesiące później ŻOB Zagłębia Dąbrowskiego, na czele której stanął Józef Kożuch. Chociaż zagłębiowska organizacja była nieliczna i wyposażona w minimalną ilość broni, w pierwszych dniach sierpnia 1943 roku, podczas akcji likwidacyjnej gett w Sosnowcu i Będzinie, zdecydowała się podjąć walkę z Niemcami. Przez trzy dni kilkunastoosobowa grupa bojowników ŻOB broniła się w kilku bunkrach zlokalizowanych w getcie i poza nim. W walce zginęła większość z nich, między innymi wysłanniczka z getta warszawskiego Frumka Płotnicka.

Od grudnia 1942 roku w tzw. małym getcie, powstałym po wrześniowych akcjach deportacyjnych, działała Żydowska Organizacja Bojowa zrzeszająca około 300 osób. W styczniu 1943 roku, podczas kolejnej akcji deportacyjnej, bojownicy podjęli próbę zbrojnego oporu. Mendel Fiszlewicz, uciekinier z Treblinki, oraz Izaak Feiner zaatakowali dwóch oficerów Schupo. Zamachowcy zostali zabici na miejscu, kilkaset osób w konsekwencji zostało odesłanych do Treblinki. W czerwcu 1943 roku, w momencie likwidacji tzw. małego getta, doszło do ostatecznej samoobrony słabo uzbrojonej ludności getta. Przewodził im Adam Wolberg, zamordowany przez gestapo, i Mordechaj Zylberberg, który zginął śmiercią samobójczą podczas pacyfikacji bunkrów, w tym głównej siedziby ŻOB przy ul. Nadrzecznej w pierwszym dniu walk.