Akcja „Resident Evil 2" toczy się podczas tajemniczej zarazy, która zamienia mieszkańców niewielkiego miasteczka Raccoon City w stwory przypominające te znane z horrorów zombie. Naprzeciwko nich staje para bohaterów: młody policjant Leon S. Kennedy oraz szukająca swojego zaginionego brata Claire Redfield. Nie zawsze są razem, zdarza im się rozdzielić, wówczas przeżywają inne przygody, odkrywają różne tajemnice.

W oryginale z 1998 r. kamery były nieruchome – po prostu pokazywały lokacje, po których postacie swobodnie się przemieszczały. Teraz gracz obserwuje bohaterów zza pleców podobnie jak w większości współczesnych produkcji. Zmiana jest nie tylko estetyczna, ale też dynamizuje rozgrywkę. Jednocześnie wymusza na twórcach zmianę sposobu straszenia. Kiedyś przeciwników można było ukryć w cieniu lub w miejscach, do których oko kamery nie sięgało. Teraz ważniejsza jest gra świateł oraz nastrój budowany przez dźwięki. Liczne lokacje toną w mroku, więc przydatna okazuje się latarka.