Historia muzeum sięga 1823 roku. Wtedy założyciel Zakładu Narodowego Józef Maksymilian Ossoliński z Henrykiem Lubomirskim podpisali umowę przewidującą utworzenie muzeum, jako równorzędnego, obok biblioteki, członu Zakładu Narodowego. Muzeum otwarto dla publiczności w roku 1871 po przewiezieniu zbiorów Lubomirskich z Przeworska do Lwowa.

W 1946 r. we Wrocławiu nie odtworzono Muzeum Lubomirskich. Dopiero w 1990 r., gdy dyrektorem Zakładu został Adolf Juzwenko, wraz z Radą Naukową i Towarzystwem Przyjaciół Ossolineum, rozpoczęły się starania o restytucję fundacji i przywrócenie jej przedwojennej struktury. Efektem tych działań było uchwalenie 5 stycznia 1995 r. przez Sejm RP „Ustawy o fundacji – Zakład Narodowy im. Ossolińskich". Powołana do życia fundacja uznana została za spadkobierczynię lwowskiego Ossolineum. Zapobiegając w przyszłości ewentualnym roszczeniom spadkobierców, dyrektor Juzwenko rozpoczął rozmowy ze spadkobiercami Lubomirskich, doprowadzając do podpisania na Zamku Królewskim w Warszawie 17 września 2002 roku „uroczystego postanowienia". Potomkowie Lubomirskich zadeklarowali wówczas zaniechania wszelkich roszczeń oraz zwrócili się do wszystkich członków rodziny, by pomogli Zakładowi w odzyskiwaniu zbiorów Lubomirskich. Kolejna nowelizacja ustawy o ZNiO z 2007 r. umożliwiła odtworzenie w strukturach Ossolineum Muzeum Książąt Lubomirskich.