Rzecz o zdrowiu

Debata o nowych terapiach onkologicznych

Uczestnicy debaty dyskutowali o tym, jak nowe leki zmieniają kryteria oceny terapii
Fotorzepa, Robert Gardziński
W jaki sposób oceniać skuteczność szybko pojawiających się nowych terapii onkologicznych?

Choroba nowotworowa dzięki nowym lekom coraz częściej staje się chorobą przewlekłą. Nowe leki jednak kosztują. Dlatego decydenci na całym świecie mają kłopot z oceną skuteczności coraz szybciej pojawiających się terapii. Wyzwanie, jakie stoi przed twórcami polityki zdrowotnej, polega na ocenie stosowanych terapii zgodnie z metodologią oceny technologii medycznych (HTA). Do niedawna opierała się ona na tak zwanych punktach końcowych określających m.in. długość przeżycia i jakość życia, a także bezpieczeństwo leczenia.

Wskaźnik przeżycia od wielu lat uznawany jest za najważniejszy pod względem klinicznym punkt końcowy w ocenie leków onkologicznych. Jednak nowe leki pojawiają się tak szybko, że trudno zbadać, jak długo pacjent dzięki nim przeżyje. W ocenie skuteczności wykorzystuje się wskaźniki zorientowane na nowotwór – opisujące postęp choroby czy odpowiedź na leczenie.

W redakcji „Rzeczpospolitej" zorganizowaliśmy debatę „Znaczenie doboru punktów końcowych w badaniach klinicznych w onkologii i hematologii" z udziałem najwybitniejszych onkologów w Polsce, a także autorów raportu na ten temat z firm HTA Registry oraz HTA Audit.

– To trudny temat, chociaż nienowy – rozpoczęła dyskusję Anna Kordecka, współautorka raportu.

Pożądanymi punktami końcowymi są z pewnością długość przeżycia pacjenta i jakość życia. Nie jest jednak możliwe zebranie tych danych w krótkim czasie. Agencje regulatorowe dopuszczają więc rejestracje na podstawie tak zwanych zastępczych punktów końcowych. Szczególnie dyskutowane jest znaczenie przeżycia wolnego od progresji. Coraz częściej podnosi się, że jest to klinicznie istotny punkt końcowy (w zależności od przyjętej definicji progresji, rodzaju choroby oraz stopnia jej zaawansowania).

Istnieje dużo czynników zniekształcających wyniki w zakresie przeżycia całkowitego, na przykład sekwencyjność leczenia. Okres po progresji ma często na to decydujący wpływ.

Prof. Wiesław Jędrzejczak, konsultant krajowy ds. hematologii na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym, zauważył też, że „sytuacja, w której pacjent umiera stosunkowo szybko, jest łatwa do zmierzenia. Problem zastępczych punktów końcowych pojawił się w związku z tym, że choroby nowotworowe coraz częściej stają się chorobami przewlekłymi, a to oznacza, że mamy oceniać technologię, w której na łączny efekt nakłada się kilka leków i technologii medycznych (czasem ośmiu) i nie do końca wiemy, która i na ile jest skuteczna. Stąd potrzeba szukania zastępczych punktów końcowych.

Nowe kryteria

Pierwszą chorobą, w której lek został zarejestrowany na podstawie punktu zastępczego, jakim było zmniejszenie śledziony, była pierwotna mielofibroza. To był absolutny przełom. Dopiero parę lat później potwierdzono, że lek również wydłuża przeżycie.

– Mamy dwie najważniejsze kwestie: ogromną liczbę pacjentów, wiele typów nowotworów i wiele leków, które pojawiają się co roku – podkreślił prof. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Leki te pojawiają się najczęściej w leczeniu paliatywnym, czyli gdy walczymy o wydłużenie życia chorego, a nie o wyleczenie. A przecież nasze podstawowe cele to wydłużenie przeżycia przy maksymalizacji jego jakości.

Nowe leki tutaj mają udowodnioną aktywność przeciwnowotworową, ale nie zawsze udaje się udowodnić, że rzeczywiście wydłużają przeżycie chorych w porównaniu z dotychczas stosowanymi terapiami.

W „BMJ" podano informację, że nie znaleziono twardych dowodów na skuteczność 57 proc. spośród 68 leków zarejestrowanych ostatnio w onkologii. Ich rejestracja była oparta właśnie na zastępczych punktach końcowych. Czasami takim punktem był odsetek odpowiedzi na lek, a nie wydłużenie przeżycia. W celu oceny rzeczywistej skuteczności leków i ich znaczenia w praktyce powstają różne skale efektywności klinicznej. Jedną z nich stworzyło Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, uwzględniając polskie realia.

Prof. Krzysztof Giannopoulos z Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie stwierdził: „W chorobach nawrotowych całkowite przeżycie wynika z kumulacji wielu różnych terapii. Są nowotwory, które uznajemy za choroby przewlekłe, w których przeżycie chorych często jest podobne do przeżycia ludzi zdrowych. Nie zawsze też jedno badanie rejestracyjne daje wgląd w autentyczną skuteczność leku".

Gabriela Ofierska-Sujkowska z Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji: „Pamiętajmy, że rejestracja różni się od refundacji. Pacjenci nie wiedzą często, dlaczego zarejestrowane leki nie są z marszu dostępne. Pracujemy na dowodach naukowych i wynikach badań. Ważne jest dla nas nie tylko to, na ile dany lek jest skuteczny, ale czy jest też bezpieczny. Pamiętajmy, że jeszcze do niedawna leki onkologiczne miały olbrzymie działania niepożądane".

Czerniak

Prof. Piotr Rutkowski z Instytutu Onkologii w Warszawie: „W czerniaku problemem nie jest choroba wczesna, ale choroba zaawansowana. Do 2010 r. nie mieliśmy dla chorych żadnej sensownej propozycji leczniczej".

Wtedy łatwo było udowodnić wzrost całkowitego przeżycia, bo skoro w przypadku choroby przerzutowej pacjent żył ok. sześciu miesięcy, to każde wydłużenie mediany przeżycia było sukcesem. Wtedy przeżycia roczne wynosiły ok. 30 proc., a dwuletnie 12 proc.

Teraz mamy dwa rodzaje terapii znacząco wydłużających całkowite przeżycie – immunoterapię i leki ukierunkowane molekularnie.

Mediana przeżycia jest dzisiaj cztery razy dłuższa, po trzech latach żyje 45 proc. chorych. I nasze dane pokrywają się z wynikami badań klinicznych. Coraz trudniej będzie więc udowodnić wzrost całkowitego przeżycia w pierwszej linii leczenia.

W Polsce programy lekowe często mają małą dowolność adaptacji dawkowania leków, na przykład w przerywaniu lub zmniejszaniu dawek immunoterapii.

Rak piersi

To najczęstszy nowotwór w populacji kobiet w Polsce.

Prof. Piotr Wysocki ze Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie: „Na szczęście leczy się bardzo dobrze. Mamy trzy podtypy nowotworów piersi. W jednym z nich mamy też refundowaną terapię ukierunkowaną molekularnie".

Wprowadzenie nowych leków jest tu trudne, jeśli chcemy opierać się na podstawowych punktach końcowych, np. przeżyciu całkowitym. Mamy bowiem bardzo wiele dostępnych opcji terapeutycznych zarówno w zakresie hormonoterapii, jak i chemioterapii.

Nowe leki na raka hormonozależnego, które zarejestrowano w Europie, poprawiły dwukrotnie czas wolny od progresji. Rak piersi jest trudnym obszarem dla nowych leków, jeśli idzie o klasyczne punkty końcowe. Aby wykazać znaczące wydłużenie przeżycia całkowitego pacjentów, leki te muszą być po prostu bardzo skuteczne.

Rak pęcherza moczowego

Ten trudny nowotwór występuje częściej u osób w podeszłym wieku. Podstawą leczenia jest tu chirurgia. Chemioterapia, z uwagi na schorzenia towarzyszące, u wielu pacjentów może być problematyczna. Często stosuje się ją w skojarzeniu z zabiegiem chirurgicznym, przede wszystkim w postępowaniu przedoperacyjnym.

Chemioterapia jest główną strategią leczenia paliatywnego, aczkolwiek jednoznaczne dane dotyczące skuteczności tej formy leczenia dotyczą tylko tzw. pierwszej linii leczenia paliatywnego.

– W Europie zarejestrowano nowoczesną immunoterapię do leczenia chorych na przerzutowego raka pęcherza, która u pacjentów po niepowodzeniu chemioterapii poprawiła przeżycie całkowite i jakość życia. Immunoterapia, obecnie nierefundowana w Polsce, jest opcją dla pacjentów, którym dotąd nie mieliśmy nic do zaoferowania – podsumował prof. Wysocki.

Białaczki

– W przewlekłej białaczce szpikowej mamy bardzo dobrą sytuację – wyjaśniał prof. Jędrzejczak. – Leki pierwszej i drugiej linii rozwiązują problem znakomitej większości chorych, ale nie mamy nic w sytuacji oporności na wszystkie dostępne leki. Jest to rzadka sytuacja, ale jednak występuje. Mamy tu jeden istotnie skuteczny lek, który mógłby być zastosowany u takich pacjentów, ale nadal nie jest refundowany. Niemniej, ponieważ jest to choroba molekularnie zdefiniowana, przeszliśmy na wyższy poziom technologiczny. Leczenie monitorujemy molekularnie. Punktem końcowym jest remisja molekularna oraz remisja cytogenetyczna, a u niektórych pacjentów możemy mówić o wyleczeniu.

Ten sam lek jest potrzebny dla jeszcze mniej licznych chorych na odmianę ostrej białaczki limfoblastycznej, spowodowanej podobną mutacją, co przewlekła białaczka szpikowa, czyli ostrej białaczki limfoblastycznej (philadelphia+, Ph+), i to jest też niezaspokojona potrzeba – podsumował prof. Jędrzejczak.

– Jeśli chodzi o przewlekłą białaczkę limfocytową, ostatnie decyzje refundacyjne zmieniły sytuację i lekarzy, i chorych. To nietypowa choroba – tłumaczył prof. Jędrzejczak. – Nie możemy myśleć o klasycznych punktach końcowych, ponieważ jedna trzecia chorych nigdy nie wymaga leczenia. Pozostaje dwie trzecie pacjentów, spośród których połowa wymaga leczenia od razu, a druga połowa po różnie długiej (czasem kilkuletniej) obserwacji. Dla tych chorych mamy leczenie standardowe. Ale część spośród nich na to nie reaguje. U niektórych chorych możemy zidentyfikować przyczynę: to tzw. delecja 17p lub mutacja genu TP53. I tu pojawiło się nowe leczenie w opornej postaci choroby. Jest bardzo drogie, ale skuteczne i od niedawna w Polsce refundowane. Jednak nie działa w nieskończoność i może się rozwinąć oporność. Wtedy, prawdopodobnie już niedługo, będzie można stosować kolejną linię leczenia. Na razie problemem jest to, że większość chorych nie była badana pod względem cytogenetycznym, a więc nie wiemy, ile jest osób z delecją 17p.

Szpiczak plazmocytowy

– W tym nowotworze – tłumaczy prof. Giannopoulos – przez wiele lat czekaliśmy na taksówkę i żadna nie przyjeżdżała, a teraz nagle przyjechało naraz sześć i nie wiadomo, do której wsiąść. Chodzi o sześć nowych leków, które na świecie nigdzie nie zostały usystematyzowane. Nie mamy w Polsce dostępu do żadnego spośród nich. Próbujemy stosować różne kombinacje, ale wciąż analizujemy ich skuteczność. Szpiczak plazmocytowy potrafi się zmieniać, stąd konieczność monitorowania zmian i stosowania różnych terapii.

Anna Kordecka uważa, że „na szczęście zmienia się podejście regulatora – lecz wciąż u nas dostępność do nowych leków w porównaniu z innymi krajami Europy jest przesunięta o dobrych kilka lat. Nie wykorzystujemy dostępnych narzędzi podziału ryzyka, redukujących niepewność w zakresie efektywności klinicznej leków. Płatnik może płacić wyłącznie za skuteczne terapie. Podmiot odpowiedzialny bierze natomiast na siebie ryzyko nieefektywnego leczenia".

– Pamiętajmy, że w najbogatszych krajach Europy nie ma rozdzielenia rejestracji i refundacji. Wszystko, co jest zarejestrowane, jest dostępne – dodał prof. Jędrzejczak.

Dyskusję podsumował prof. Giannopoulos: „System naszej oceny leków jest bardzo dobry, ale trwa długo. Sposobem na to właśnie jest podział ryzyka. Powinniśmy brać pod uwagę także społeczne koszty wprowadzenia nowych terapii. ©?

Źródło: Rzeczpospolita

WIDEO KOMENTARZ

REDAKCJA POLECA

NAJNOWSZE Z RP.PL