Historia muzeum sięga 1823 roku. Wtedy założyciel Zakładu Narodowego Józef Maksymilian Ossoliński z Henrykiem Lubomirskim podpisali umowę przewidującą utworzenie muzeum, jako równorzędnego, obok biblioteki, członu Zakładu Narodowego. Muzeum otwarto dla publiczności w roku 1871 po przewiezieniu zbiorów Lubomirskich z Przeworska do Lwowa.
W 1946 r. we Wrocławiu nie odtworzono Muzeum Lubomirskich. Dopiero w 1990 r., gdy dyrektorem Zakładu został Adolf Juzwenko, wraz z Radą Naukową i Towarzystwem Przyjaciół Ossolineum, rozpoczęły się starania o restytucję fundacji i przywrócenie jej przedwojennej struktury. Efektem tych działań było uchwalenie 5 stycznia 1995 r. przez Sejm RP „Ustawy o fundacji – Zakład Narodowy im. Ossolińskich". Powołana do życia fundacja uznana została za spadkobierczynię lwowskiego Ossolineum. Zapobiegając w przyszłości ewentualnym roszczeniom spadkobierców, dyrektor Juzwenko rozpoczął rozmowy ze spadkobiercami Lubomirskich, doprowadzając do podpisania na Zamku Królewskim w Warszawie 17 września 2002 roku „uroczystego postanowienia". Potomkowie Lubomirskich zadeklarowali wówczas zaniechania wszelkich roszczeń oraz zwrócili się do wszystkich członków rodziny, by pomogli Zakładowi w odzyskiwaniu zbiorów Lubomirskich. Kolejna nowelizacja ustawy o ZNiO z 2007 r. umożliwiła odtworzenie w strukturach Ossolineum Muzeum Książąt Lubomirskich.
Obecnie wrocławskie zbiory Muzeum Książąt Lubomirskich znajdują się pod opieką Działu Sztuki oraz Działu Numizmatycznego. W Dziale Sztuki wyjątkowo cennym zespołem jest kolekcja rysunków mistrzów europejskich XV–XIX w., licząca obecnie ponad 1000 obiektów. Mamy tu rysunki takich mistrzów, jak Albrecht Dürer czy Peter Paul Rubens. Chlubą muzeum jest największa w kraju kolekcja rysunków Rembrandta. Dział Sztuki zgromadził też imponującą liczbę kilkunastu tysięcy rysunków polskich artystów, m.in. prace Juliusza Kossaka oraz Piotra Michałowskiego, Cypriana Kamila Norwida, Olgi Boznańskiej, Józefa Chełmońskiego i Jacka Malczewskiego.
Dział Numizmatyczny posiada numizmaty, pieczęcie, medale, obiekty falerystyczne, rzemiosło artystyczne i pamiątki narodowe. Do jego zbiorów należy także model „Panoramy Plastycznej Dawnego Lwowa" inż. Janusza Witwickiego. Przechowuje trzecią pod względem liczebności w Polsce kolekcję monet antycznych.
Muzeum Książąt Lubomirskich koncentruje działalność na gromadzeniu, ochronie i opracowaniu zbiorów. Pozostałe zadania, takie jak eksponowanie, upowszechnianie i edukowanie, są ograniczone ze względu na brak samodzielnego budynku i korzystanie z pomieszczeń ossolińskiej biblioteki. Dlatego trwają intensywne prace związane z budową nowej siedziby, która stworzy możliwość prezentacji zbiorów Muzeum Książąt Lubomirskich zarówno tych znajdujących się we Wrocławiu, jak i tych pozostałych we Lwowie, w których ochronę i opracowanie Ossolineum wkłada ogromne wysiłki od lat. Nowa siedziba umożliwi ożywioną wymianę ekspozycyjną z instytucjami lwowskimi, w których pozostały zbiory Ossolineum, oraz będzie gwarantem dla wypracowanego we współpracy ze stroną ukraińską programu wystaw czasowych, połączonego z programem konserwatorskim i badawczym.
