Urodził się 26 lutego 1928, pochodził z muzycznej rodziny. Jego rodzice byli Kreolami i w domu używano wyłącznie kreolskiej odmiany języka francuskiego.
Od małego grał na wielu instrumentach, porzucił edukację w wieku 14 lat - w ciągu dnia pracował w fabryce, wieczorami szkolił warsztat w lokalnych barach. Bardzo szybko przeszedł od akompaniowania starszym muzykom do solowych występów.
Ciepły, swobodny śpiew połączony z muzyką opartą na boogie-woogie przysporzył mu rzeszę fanów, daleko wychodzącą poza środowisko miłośników rhythm and bluesa. Z 65 milionami płyt Fats Domino był najlepiej sprzedającym się popowym piosenkarzem lat pięćdziesiątych i sześćdziesiątych. Jego największe hity to "Ain't That A Shame" i "Blueberry Hill".
W roku 1986 Fats Domino został wprowadzony do Rock and Roll Hall of Fame, natomiast w 2010 został sklasyfikowany na 27 miejscu listy 100 najlepszych artystów magazynu „Rolling Stone”. Największe gwiazdy muzyki, min. Elvis Presley i Paul McCartney wielokrotnie mówili o nim jako o jednej ze swoich największych inspiracji.
