Po zwycięstwie nad Persami pod Issos w 333 r. p.n.e. Aleksander umocnił swoje panowanie w Syrii, na wybrzeżu Morza Śródziemnego i w Egipcie. Był opętany myślą o marszu na wschód i zmierzeniu się z królem Dariuszem III z dynastii Achemenidów. W 331 r. p.n.e. przekroczył Eufrat i Tygrys. Młody król macedoński był miłośnikiem „Iliady" Homera, a zwłaszcza pojedynku Achillesa (z którym sam się utożsamiał) z Hektorem, w którym widział swojego rywala Dariusza III. Olbrzymia armia perska została rozlokowana na równinnych terenach pod Arbelą (obecnie Irbil) w okolicach wioski Gaugamela nad rzeką Gomil (staroż. Bumelos) w północnej Mezopotamii. Dzisiaj są to okolice miasta Mosul w Iraku. Król perski słusznie podejrzewał, że celem Aleksandra jest zdobycie Babilonu.
Dariusz wiedział, że jego armia przewyższa liczebnością siły Aleksandra i spotkanie z nim na otwartym terenie było logicznym posunięciem. Rozległa równina znakomicie nadawała się do szarży wozów bojowych. Aby mogły jechać bez przeszkód, Dariusz nakazał oczyszczenie terenu ze wszelkich zarośli. Dodatkowo kazał zamocować na osiach kosy, które miały masakrować wszystkich w ich zasięgu.
Grecki historyk Herodot wspomina, że ważnym elementem wojsk perskich był tzw. legion nieśmiertelnych, liczący 10 tys. świetnie wyszkolonych żołnierzy szlacheckiej krwi. Każdy poległy nieśmiertelny był natychmiast zastępowany, aby nie zmieniła się liczebność legionu. Ludzi tych cechowała nadzwyczajna odwaga i nieustępliwość. Legion był formacją piechoty wspieranej przez rydwany bojowe i konnicę. Nieśmiertelni do walki używali pik i długich kopii. W bitwie pod Gaugamelą ich atak wspierały słonie bojowe.
Historycy nie są zgodni co do liczby wojsk perskich. Za niewiarygodne uważane są informacje przekazane przez historyka Flawiusza Arriana oceniające liczebność wojsk Dariusza na milion żołnierzy piechoty. Autor słynnego dzieła „Wyprawa Aleksandra" musiał przesadzić, gdyż współczesne badania szacują ich liczbę na ponad 200 tys. Siły Aleksandra były zatem czterokrotnie mniejsze. 1 października 331 r. p.n.e. jego armia składała się z 7 tys. jazdy i 40 tys. żołnierzy piechoty. Należy przy tym podkreślić, że Macedończyków było tylko 25 tys., resztę stanowili Grecy oraz żołnierze z Bałkanów.
Taktyka Aleksandra
Podstawowy trzon uderzeniowy armii macedońskiej, zorganizowanej jeszcze przez ojca Aleksandra króla Filipa II, stanowili falangici uzbrojeni we włócznie (nazywane sarisami) o standardowej długości 6 metrów i ciężarze ok. 6 kg. Na końcu sarisy znajdował się półmetrowy żelazny grot, osadzony najczęściej na dereniowym drzewcu za pomocą długiej tulei, co znacznie utrudniało wrogowi jej obcięcie. Na drugim końcu sarisy była tuleja z brązu, dzięki której można było oprzeć włócznię o ziemię. Czasem sarisy składały się z dwóch części połączonych tulejami. Składana włócznia była łatwiejsza w transporcie. Włócznie falangitów stanowiły groźną broń, gdy poruszali się w zwartym kwadracie o boku 16 na 16 wojowników. Pierwsze pięć szeregów trzymało w czasie ataku pochylone poziomo sarisy, pozostałe szeregi unosiły włócznie pod kątem ku górze. Falujące rytmicznie sarisy dalszych szeregów mogły ochraniać przed nadlatującymi strzałami. Najbardziej narażony na strzały pierwszy szereg był lepiej chroniony przez skórzane pancerze, metalowe kirysy, nagolenniki i tarcze o średnicy ok. 60 cm. Głowy falangitów osłaniały hełmy trackie (inaczej zwane frygijskimi) z charakterystycznym grzebieniem trojańskim na szczycie. Krótki miecz (kopis) stanowił uzupełnienie uzbrojenia falangity.